研究目的:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种主要累及小关节的侵袭性、系统性炎症疾病,可伴有多种关节外表现。持续的滑膜炎症可导致关节损伤和功能障碍,致畸致残。早期的诊断治疗对于防止不可逆的关节损伤至关重要。抗环瓜氨酸蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibody,ACPA）是诊断类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）最特异的自身抗体,但临床上仍存在近1/3的ACPA阴性RA患者缺乏有效的诊断标志物。本研究旨在探究RA的新型自身抗体,并进一步确证其在ACPA阴性RA中的诊断价值,促进对ACPA阴性RA患者的及时诊断和治疗。研究方法:本研究共纳入1011例患者和健康人的血清样本,其中包括559例RA（ACPA阳性RA 276例,ACPA阴性RA 283例）,239例自身免疫性疾病对照和213例健康对照,研究共分为三个阶段:1.高密度蛋白质芯片筛选候选自身抗原;2.聚焦型蛋白质芯片和大样本血清杂交验证;3.酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay,ELIS A）/蛋白免疫印迹法（western blot,WB）确证ACPA阴性RA中最优的候选自身抗体。研究结果:通过序贯的蛋白质芯片筛选和验证,我们共发现9种新型RA自身抗体,其在ACPA阴性RA的阳性率是17.93-27.59%,且特异度均高于90%。其中抗穿透素-3（pentraxin-3,PTX3）自身抗体和抗双特异性磷酸酶11（dual specificity phosphatase 11,DUSP11）自身抗体在RA中最为敏感,并进一步通过ELISA和WB方法得到确证。整合分析各阶段检测结果,抗PTX3自身抗体和抗DUSP11自身抗体在ACPA阴性RA的阳性率分别为27.56%和31.80%,与其在ACPA 阳性RA的阳性率相近,且显著高于健康和疾病对照中的阳性率（健康对照:抗PTX3抗体,4.69%,抗DUSP11抗体,2.35%;疾病对照:抗PTX3 抗体,10.04%,抗 DUSP11 抗体,8.49%）（P＜0.0001）。抗 PTX3 自身抗体和抗DUSP11自身抗体联合诊断RA的敏感度为38.00%,特异度是88.72%。研究结论:抗PTX3自身抗体和抗DUSP11自身抗体可作为潜在的ACPA阴性RA的诊断标志物。研究目的:自身抗原穿透素-3（Pentraxin-3,PTX3）既往被报道在类风湿关节炎患者的血清和滑膜组织（rheumatoid arthritis,RA）中表达上调,与疾病活动度密切相关,但PTX3在RA中发挥的具体作用尚不明确,本研究旨在探究PTX3参与RA发生发展的致病机制。研究方法:本研究共纳入115例RA患者（包括90例抗环瓜氨酸蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibody,ACPA）阳性 RA 和 25 例 ACPA 阴性 RA）,52 例自身免疫性疾病对照和95例健康对照（healthy control,HC）。首先,我们检测了 RA不同亚组和对照组外周血中PTX3及其经典配体C1q的表达水平。随后,我们以PTX3和C1q单独或联合刺激RA患者和HC的单核细胞,分别检测了细胞的死亡和炎症因子的分泌。进一步,我们又通过血清模拟内环境,分别以RA和HC来源的血清预孵育单核细胞,并在不同来源血清刺激的基础上探究了 PTX3和C1q对单核细胞的形态、炎症因子分泌、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3）炎性小体活化和焦孔素D（gasdermin D,GSDMD）介导的细胞焦亡的影响。研究结果:研究发现PTX3及其配体C1q的表达在ACPA阳性和ACPA阴性RA的外周血中均显著上调。在PTX3和C1q的联合刺激下,单核细胞的NLRP3炎性小体和GSDMD介导的细胞焦亡通路活化,细胞裂解释放大量炎症细胞因子IL-1β,IL-18,IL-6和TNFα。PTX3和C1q的联合促炎作用在RA的内环境中最为显著。研究结论:RA血清中表达上调的PTX3及其配体C1q能够协同作用,促进RA环境中的单核细胞发生NLRP3炎性小体活化和GSDMD介导的细胞焦亡,使细胞裂解释放大量炎症因子,参与RA的炎症风暴。本研究揭示了 PTX3参与RA发生发展的新型机制,为RA提供了潜在的治疗靶点。