论文部分内容阅读
阿司匹林作为一种常见的药物,其临床作用主要有解热镇痛、抗炎、抗风湿等。目前在阿司匹林生产过程中,存在的主要问题包括产品粒径分布不均、晶体形态不佳、产品质量不稳定等。因此,本文在研究阿司匹林结晶过程的热力学特性、动力学特性的基础上,对其结晶过程及晶体形态的调控进行了系统研究。采用静态法测定阿司匹林在醋酸-醋酐混合溶剂中的溶解度。结果表明阿司匹林在溶解度随着温度升高而变大,在同一温度下,溶解度随混合溶剂中醋酐的含量增大而升高。采用Modified Apelblat方程和NRTL方程对溶解度数据进行了拟合,拟合结果良好。通过NRTL计算溶解过程的热力学性质,发现阿司匹林溶解过程是吸热过程,且溶解热随着体系温度升高而变大。测定了阿司匹林在醋酸-醋酐溶剂中的介稳区宽度,考察了混合溶剂的组成、饱和温度以及冷却速率对介稳区宽度的影响。结果表明,混合溶剂中醋酐浓度越大,降温速率越快,介稳区越宽;饱和温度越高,介稳区则越窄。采用修正的Selfconsisent方程和修正的经典成核方程,关联了介稳区宽度与成核动力学参数,得到了该体系的成核特征参数。研究发现醋酸-醋酐混合溶剂组成逐渐变化时,阿司匹林成核行为也将发生改变,随着混合溶剂中醋酐浓度越大,阿司匹林成核难度也逐渐变大。考察了结晶温度、溶剂组成对阿司匹林晶习的影响。结果表明结晶温度越高,阿司匹林晶习越厚,长径比越大。在纯醋酸溶剂中,阿司匹林{002}晶面受到抑制,{110}和{011}晶面生长,最终晶体形成棒状;随着溶剂中醋酐浓度的提高,{002}晶面恢复生长;在纯的醋酐溶剂中,{002}晶面快速生长,最终也形成棒状,但是与醋酐溶剂中的所制得的棒状晶体相比,优势晶面由{110}和{011}晶面变为了{002}晶面。采用AE模型,构建了晶体表面和溶剂层共同作用的表面模型,计算了各晶面修正的吸附能和相对生长速率。在上述研究基础,对阿司匹林结晶过程进行了工艺优化。研究了晶种添加、冷却速率、结晶母液组成对晶体产品最终质量的影响。发现晶种添加和控制冷却速率能有效避免爆发成核,母液的组成影响各个晶面的生长,因而确定了最佳的操作工艺。在最优工艺条件下,制备了质量稳定,粒径大,分布均匀的阿司匹林晶体。