【摘 要】
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目的 与非侵袭性肿瘤细胞相比,胶质瘤细胞CXCR4 的高表达,而CXCR4 在侵袭性肿瘤中的表达显著高于非侵袭性肿瘤.CXCL12(又作基质衍生因子1,SDF-1)与其细胞表面受体CXCR4 信号通路能诱导细胞膜2 型基质金属蛋白酶(MT2-MMP)的表达,这在多种肿瘤细胞的侵袭、迁移过程中发挥的关键作用,但是其具体机制尚不明确.近期研究发现侵袭性伪足能招募并分泌相关的蛋白酶,例如：基质金属蛋白酶
【机 构】
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天津医科大学总医院 天津中医药大学第一附属医院;天津医科大学总医院
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目的 与非侵袭性肿瘤细胞相比,胶质瘤细胞CXCR4 的高表达,而CXCR4 在侵袭性肿瘤中的表达显著高于非侵袭性肿瘤.CXCL12(又作基质衍生因子1,SDF-1)与其细胞表面受体CXCR4 信号通路能诱导细胞膜2 型基质金属蛋白酶(MT2-MMP)的表达,这在多种肿瘤细胞的侵袭、迁移过程中发挥的关键作用,但是其具体机制尚不明确.近期研究发现侵袭性伪足能招募并分泌相关的蛋白酶,例如：基质金属蛋白酶(MMPs),以降解细胞外基质,促进肿瘤细胞的侵袭与迁移.磷酸化的皮层肌动蛋白(pY421-cortactin)对侵袭性伪足的形成与功能成熟时至关重要的,但是其上游涉及磷酸化的调节因子、激酶仍未被阐明.[目的]研究Arg 在CXCL12/CXCR4 诱导的胶质母细胞瘤(GBM)侵袭运动中的作用及其潜在的调节机制.方法 [方法]利用生物信息学方法分析TCGA 数据库中各亚型GBM 的CXCL12/CXCR4 表达特点；Transwell 实验观察细胞侵袭迁移能力；Western Blot 实验研究胶质瘤细胞中相关蛋白及其磷酸化的变化；荧光基质胶降解实验,微观观察胶质瘤细胞侵袭性伪足形成与荧光基质胶降解；慢病毒转染方法建立Arg 稳定低表达的胶质瘤细胞系；免疫荧光和免疫共沉淀实验观察Arg 在胶质瘤细胞中与cortactin 的共定位和结合情况.结果 [结果 ]在本研究中,我们发现CXCL12/CXCR4 在间质型GBM 中呈高表达；CXCL12/CXCR4 能诱导使胶质瘤细胞的侵袭性伪足形成,并且能够被磷酸化的cortactin 所调节；在胶质瘤细胞中证实了cortactin 与Arg 的结合；沉默Arg 表达能通过阻滞cortactin 磷酸化从而抑制胶质瘤细胞侵袭性伪足的形成与胶质瘤细胞的侵袭；在Arg 敲低胶质瘤细胞中,CXCL12 不能诱导胶质瘤细胞发生侵袭.结论 [结论 ]基于上述结果 ,可以推断Arg 通过CXCL12/CXCR4 通路诱导间质型GBM 的侵袭,CXCL12/CXCR4 通过Arg-cortactin 通路调控侵袭性伪足的成熟,Arg 可能成为抑制间质型GBM 侵袭的候选治疗靶点.
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