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目前化疗作为恶性肿瘤重要治疗手段,可以延长肿瘤患者生存期,使患者获益。但是随着化疗周期延长,随之而来的是患者整体状态下降,生活质量降低,大部分患者不能完成相应周期化疗或维持治疗。越来越多的证据表明中医药可以显著改善了患者肿瘤相关症状,改善患者体能状态,提高化疗耐受性。本课题所研究的益气温阳方是国家级名老中医李佩文教授防治化疗骨髓抑制经验方。该方以“益气温阳,养血生血”为治疗原则,临床应用近20年,疗效显著。前期基础研究及临床观察显示,益气温阳方可以有效降低化疗后骨髓抑制发生率,降低白细胞下降程度,并且可以促进相关刺激性免疫因子分泌,降低抑制性免疫因子如VEGF等的表达,安全性良好。本研究在前期研究基础上,通过临床研究进一步探索益气温阳方防治化疗骨髓抑制的疗效及对炎性因子调节作用,观察中药对心率变异的影响,以反映中药对化疗后患者体能状态的改善作用。目的:1.明确益气温阳方对对生活质量、中医症状的改善作用,防治化疗相关骨髓抑制的防疗效。2.明确益气温阳方对化疗前后体能状态改善作用以及对心率变异性的影响。3.探索益气温阳方对外周血炎性因子影响,揭示中药益气温阳方对围化疗期可能的增效机制。4.探索心率变异性指标变化情况对化疗后骨髓抑制的预测准确性。方法:1.采用前瞻性、随机对照试验,设定入排标准,设立益气温阳组、单纯化疗组(对照组),在入组患者中药或化疗干预前应用12通道24小时动态心电图机进行心率变异性检测,益气温阳组进行中药干预7天后进行化疗,对照组不进行中药干预直接进行化疗,化疗后第7天继续监测两组患者心率变异性,采集化疗前和化疗后第7、14天血液学、中医症状评分、生活质量评分和肿瘤相关症状发生率,以及治疗2周期后全身炎症指数指标(NLR、PLR、MLR),进行统计学处理。2.化疗前或中药干预前以及化疗后第7天,两组患者在清晨采集外周静脉血,经离心后取上清液,通过ELISA方法检测外周血血清IL-4、IL-10、TGF-β、sPD-1、sPD-L1和VEGF浓度,进行统计分析。3.应用受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC 曲线)评价心率变异性指标与化疗后骨髓抑制发生情况及白细胞计数的相关性,截断值定义为取约登指数(Youden’s index),最大数值近似值,以明确心率变异变化情况与骨髓抑制发生预测的准确度。结果:本研究共纳入研究患者56例,益气温阳组(YQWY group)入组病例27例,3例失访,对照组(Control group)纳入病例29例,1例因入组后进行免疫治疗退出研究,两组有效病例共52例,两组基线数据较为一致。1.通过记录12通道24小时动态心电图检测的心率变异指标和两组化疗前后中医症状评分、生活质量评分和血液学指标,结果提示:(1)两组QLQ-C30评分未见显著差异(P>0.05),但益气温阳方在改善晚期肿瘤患者化疗前后中医症状方面具有一定疗效,其中对化疗期间患者出现的乏力、纳差、腰膝酸软等中医症状改善作用较为明显,并且降低了化疗相关乏力及骨髓抑制发生率(P<0.05),提高患者对化疗的耐受性,可以作为配合晚期恶性肿瘤化疗治疗的中医用药方案。(2)益气温阳方可以显著降低晚期肿瘤患者化疗后骨髓抑制的发生率(P<0.05),降低粒细胞集落刺激因子使用频次和剂量(P<0.05),化疗后第14天益气温阳方治疗组白细胞下降比率更小(P<0.05),该方可降低晚期肿瘤患者化疗后骨髓抑制发生。Ⅱ度及以上乏力发生率方面较对照组显著降低(P=0.030)。(3)益气温阳方可以改善晚期肿瘤患者化疗前后心率变异性,其中益气温阳治疗组SDNN、SDANNi、SDANN、RMSSD和VLF指标较化疗前平均值升高,化疗后第7天和化疗前或中药干预前的均值之差(δ)为正值,而对照组化疗后心率变异性平均值下降,两组化疗后和化疗前的均值差具有显著差异(P<0.05),益气温阳组TP、LF、HF在化疗后升高,但与对照组比较未见统计学差异。益气温阳方可以提高晚期肿瘤患者心率变异性,提高患者体能状态,使患者更好耐受化疗。(4)两组患者基线中性粒与淋巴细胞比值(Neutral to lymphocyte ratio,NLR)指标未见显著差异,对照组NLR值为3.44±2.61,益气温阳组为4.48±2.42。2周期化疗后益气温阳组NLR值下降至3.37±2.30,差值为,较前明显下降,与对照组比较差异未见统计学差异(P=0.70),但NLR<4对预后有积极意义,而对照组2周期化疗后NLR值为4.43±2.30,较化疗前升高且NLR>4,结果提示益气温阳方配合化疗治疗2个周期后NLR值较前下降且低于4,可能对患者预后具有积极意义。2.通过对入组患者化疗前后血清标本中sPD-1、sPD-L1、VEGF、IL-10、IL-4、TGF-β浓度的检测提示,益气温阳组在中药干预后血清VEGF、IL-4浓度较对照组显著降低,提示对IL-4及VEGF具有一定抑制作用(P=0.007;P=0.032)。TGF-β、sPD-L1化疗前后两组未见明显差异。两组sPD-1化疗前后均有显著差异,益气温阳组低于对照组,但益气温阳组与对照组前后自身对照未见统计学差异(P=0.09;P=0.680)。两组IL-10浓度在化疗前可见统计学差异,但化疗后益气温阳组及对照组IL-10浓度无统计学差异,益气温阳组自身前后未见统计学差异(P=0.356;P=0.476)。3.益气温阳组中药及化疗干预后和干预前的心率变异差值(δ)与化疗后骨髓抑制发生情况以及中医症状改善具有一致性,本研究中利用ROC曲线发现,当以心率变异差值正负(≥0与<0分组)为分类变量,化疗后第14天白细胞计数作为变量,结果可见,SDNN δ与化疗后第14天白细胞计数进行ROC分析得出相关截断值,可见SDNNδ为正值时,截断值WBC≥4.18,很好的匹配了骨髓抑制发生情况。当以化疗后骨髓抑制发生情况为分类变量时,SDNNδ的截断值为≥-14,P=0.029,曲线下面积为0.755,准确度较高,提示具有一定诊断意义,心率变异性主要指标SDNN干预前后差值可以较为准确的预测化疗后第7天骨髓抑制发生情况及化疗后第14天白细胞计数情况。结论:1.益气温阳方可有效防治晚期肿瘤化疗后骨髓抑制,减低化疗后白细胞及中性粒细胞下降程度,减少疲劳发生率,在改善中医症状方面有一定疗效。2.益气温阳方提高了化疗后心率变异性,降低化疗药物对晚期肿瘤患者心率变异性影响,提高了肿瘤晚期患者化疗后的体能状态,增强了对化疗的耐受性。3.益气温阳方可以降低外周血VEGF、IL-4等免疫抑制性因子浓度,改善肿瘤的免疫抑制作用,可能是中药抗肿瘤的作用机制,但其增效机制需进一步阐述。4.心率变异指标变化与骨髓抑制发生率情况有较好的关联度,心率变异性变化可能可以作为预测化疗后骨髓抑制发生的一项指标。5.心率变异性可以准确反映机体体能状态,可以客观反映益气温阳方临床疗效,可以作为中医药临床疗效的一个评价的客观指标。