【摘 要】
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目的应用NONMEM法考察国人健康志愿者中MDR1C3435T、C1236T、G2677T/A、CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性、以及咪达唑仑(MDZ)探针药物测定CYP3A的表型对他克莫司(TAC)药动学
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目的应用NONMEM法考察国人健康志愿者中MDR1C3435T、C1236T、G2677T/A、CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性、以及咪达唑仑(MDZ)探针药物测定CYP3A的表型对他克莫司(TAC)药动学的影响。方法22名健康男性受试者单剂量给予TAC5mg,给药前和给药后72小时内取样16次,获得完整药时曲线。20天后再给予口服单剂量7.5mgMDZ,服药4小时后采样。直接测序法测定每名受试者MDR1C1236T、G2677T/A、C3435T、CYP3A4*18B和CYP3A5*3的单核苷酸基因多态性。液相串联质谱法测定TAC、MDZ和1-OH-MDZ的血药浓度。NONMEM法考察TAC药动学和上述基因型和表型的关系。结果受试者MDR1C3435T、C1236T、G2677T/A、CYP3A4*18B和CYP3A5*3的等位基因频率和大样本的健康受试者和肾移植患者相近。MDR1基因多态性、MDZ和1-OH-MDZ的血药浓度以及二者比值与TAC的药动学不相关,而CYP3A4*18B和CYP3A5*3的基因多态性与TAC的药动学显著相关。CYP3A4/5均不表达者(即同时带有CYP3A4*1/*1与CYP3A5*3/*3基因型的受试者,n=11)的表观清除率(CL/F)是10.1L/h,为CYP3A4/5一个或两个表达者(除同时带有CYP3A4*1/*1与CYP3A5*3/*3两种基因型外的其余基因型受试者,n=11)清除率的47.8%。该因素占总个体间总变异的28.4%。结论联合考虑CYP3A4*18B和CYP3A5*3的基因多态性比单一CYP3A4*18B与CYP3A5*3基因型的作用更强。CYP3A4*1/*1基因型和/或CYP3A5*3/*3基因型的人群分别比带有CYP3A4*18B等位基因和/或CYP3A5*1/*3基因型的人群服用较低剂量的TAC即可达到相同的靶浓度。
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