【摘 要】
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本文以多靶点抗肿瘤药物Sorafenib结构骨架为模板,基于与受体复合物的三维晶体结构信息设计合成了一系列新型含有吡啶-2-酰肼结构的化合物.采用MTT法对多种肿瘤细胞株进行活
【机 构】
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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所 活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室; 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所 药理学研究室;
【基金项目】
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“十二五重大新药创制”科技重大专项资助项目(No.2012ZX09103-101-019)
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本文以多靶点抗肿瘤药物Sorafenib结构骨架为模板,基于与受体复合物的三维晶体结构信息设计合成了一系列新型含有吡啶-2-酰肼结构的化合物.采用MTT法对多种肿瘤细胞株进行活性筛选,发现大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,部分化合物的活性明显优于阳性对照Sorafenib.其中Qin-16对肝癌细胞具有较好的增殖抑制活性,对Hep G2、SMMC-7721、Bel7402、Bel7402/5FU肝癌细胞株的IC50分别为1.13±0.19μmol·L-1,9.35±1.31μmol·L-1,3.97±0.41μmol·L-1和8.22±0.93μmol·L-1;抑制Hep G2、SMMC-7721、Bel7402细胞集落形成的EC50分别为0.69μmol·L-1,2.21μmol·L-1和1.83μmol·L-1.在5μmol·L-1浓度下可以明显抑制Hep G2细胞穿过人工基底膜的能力,抑制率可达45%.并且Qin-16在100 mg/kg剂量下可明显抑制Hep G2裸鼠移植瘤的生长,抑瘤率可达54.55%.Western Blot结果显示其抗肿瘤作用与降低PDGFRβ表达及抑制Raf/MEK/ERK信号通路有关.ELISA检测发现在Hep G2细胞内Qin-16对p-c-Raf(Ser259)的EC50为0.182μmol·L-1.激酶活性检测显示,Qin-16对PDGFRβ的IC50为2.90μmol·L-1.总之,含有吡啶-2-酰肼结构的化合物Qin16在体内外均具有较强的抗肿瘤活性,其作用机制有可能与降低PDGFRβ表达及抑制Raf/MEK/ERK信号通路有关.
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