【摘 要】
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目的 胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,是环境因素与遗传因素共同作用的结果 .不同的个体对环境暴露的反应存在易感性差异,这种易感性目前被认为是由个体的遗传因素所决定.近十年来,全基因组关联研究(GWAS)已成功鉴定了11 个与胃癌遗传易感性相关的区域.其中,染色体10q23.33 区域遗传变异与胃癌发生的关联较为明确,但其在胃癌发生中具体生物学机制尚不明确.因此,本研究旨在探索染色体10q23.33
【机 构】
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南京医科大学公共卫生学院流行病学系;江苏省肿瘤个体化医学协同创新中心,江苏省恶性肿瘤生物标志物与防治重点实验室
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目的 胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,是环境因素与遗传因素共同作用的结果 .不同的个体对环境暴露的反应存在易感性差异,这种易感性目前被认为是由个体的遗传因素所决定.近十年来,全基因组关联研究(GWAS)已成功鉴定了11 个与胃癌遗传易感性相关的区域.其中,染色体10q23.33 区域遗传变异与胃癌发生的关联较为明确,但其在胃癌发生中具体生物学机制尚不明确.因此,本研究旨在探索染色体10q23.33 区域遗传变异与胃癌易感性之间的关联,并对该区域影响胃癌发生风险的机制进行深入研究.方法 本研究采用大样本病例-对照研究设计,基于4 项胃癌GWAS 数据,对染色体10q23.33 区域进行精细定位研究,通过逐步logistic 回归分析方法,鉴定该易感区域内的独立效应位点；基于Genotype-Tissue Expression(GTEx)数据库,在正常胃组织中分析独立效应位点与其上下游1Mb范围内所有基因表达水平间的关联；基于胃粘膜及胚胎胃组织的各类组蛋白(H3Kme1、H3Kme3、H3K27ac)数据,探寻位于这些活性信号峰上的功能性位点；通过双荧光素酶报告基因实验评价了这些候选功能性位点对所在区域转录活性的影响；进一步通过EMSA(Electrophoretic Mobility Shift Assay,凝胶阻滞迁移实验)和ChIP(Chromatin Immunoprecipitation,染色质免疫沉淀)鉴定了功能性位点能够影响结合的转录因子；对于候选易感基因,应用siRNA 和shRNA 在胃癌细胞系敲低或敲除该易感基因,并通过细胞表型体外实验和裸鼠菏瘤体内实验,进一步探究易感基因在胃癌发生中的作用.结果 精细定位研究发现10q23.33 区域关联效应最强的遗传变异为rs10509671(OR=1.34,95％CI=1.23-1.45,P=2.51×10-12),在校正rs10509671 位点的效应后,该区域其它遗传变异与胃癌发生风险的关联均不能达到Bonferroni 多重校正标准.表达数量性状基因座(ExpressionQuantitative Trait Loci,eQTL)分析证实rs10509671 基因型与NOC3L 基因的表达水平显著相关(P=8.4×10-8),提示NOC3L 为该区域候选易感基因.对78 个与rs10509671 存在高度连锁不平衡(linkagedisequilibrium,LD)关系的遗传变异进行功能注释,发现两个潜在具有增强子活性的区域(区域1 包含rs11187842、rs3781266 和rs3740365；区域2 包含rs7903902 和rs12220125).对两个区域的报告基因实验证实,仅有区域1 的遗传变异能够影响所在区域的增强子活性,进一步通过EMSA 和ChIP 证实rs3781266 的保护等位基因T 可以增强POU2F1 的结合,而rs3740365 的危险等位基因T 可以增强PAX3 的结合,从而促进所在区域的增强子活性.通过shRNA敲降NOC3L 表达后,胃癌细胞的增殖能力及裸鼠皮下菏瘤组织增殖能力均显著降低,提示该基因在胃癌的发生中起到促癌基因的作用.结论 本研究证实10q23.33 区域的rs3781266-C-rs3740365-T 突变单倍型可以通过影响转录因子POU2F1 和PAX3 的结合能力,从而促进所在区域增强子活性,增加癌基因NOC3L 的表达,从而促进了胃癌的发生.
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