【摘 要】
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尼美舒利(NIM)为非甾体抗炎药,临床使用中有肝损伤的不良反应报道.其硝基还原为氨基的代谢物(NIM-NH2)在体内能氧化形成二亚胺等中间体,被认为是尼美舒利产生肝毒性的主要原因.但是,我们的前期试验表明NIM-NH2本身对原代大鼠肝细胞并无毒性.将NIM与含有NADPH和GSH的人或大鼠肝微粒体孵化后,我们共检测到两种GSH结合物：一种来源于GSH与NIM-NH2的结合(NIM-NH2-GSH)
【出 处】
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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
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尼美舒利(NIM)为非甾体抗炎药,临床使用中有肝损伤的不良反应报道.其硝基还原为氨基的代谢物(NIM-NH2)在体内能氧化形成二亚胺等中间体,被认为是尼美舒利产生肝毒性的主要原因.但是,我们的前期试验表明NIM-NH2本身对原代大鼠肝细胞并无毒性.将NIM与含有NADPH和GSH的人或大鼠肝微粒体孵化后,我们共检测到两种GSH结合物：一种来源于GSH与NIM-NH2的结合(NIM-NH2-GSH),另一种来源于醌亚胺中间体(NIM-OH-GSH).对肝微粒体和肝胞浆的酶抑制试验表明,NIM-NH2-GSH既可以由NIM-NH2氧化活化产生,也能经NIM硝基还原活化过程产生.NADPH和GSH均可作为还原剂.胞浆中的醛氧化酶也参与NIM的还原活化过程.NIM-OH-GSH主要由CYP1A2催化的NIM环氧化过程产生.NIM可引起原代人和大鼠肝细胞毒性,IC50分别为213 μ M和40 μ M.采用非特异性CYP抑制剂1-氨基苯并三唑和醛氧化酶抑制剂雌二醇分别抑制氧化和还原活化过程后,NIM的肝细胞毒性并没有降低.另外,细胞经丁硫氨酸(GSH耗竭剂)预处理后,NIM的毒性也并未增加.这些结果表明NIM的氧化和还原活化过程不会导致肝细胞毒性,原形药物本身的浓度与肝细胞毒性密切相关.
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