在癌症的治疗中,单克隆抗体发挥着越来越重要的作用,显示出良好的应用前景.本次主要介绍研制的以CD20、OPN和ErbB2为靶标的新型肿瘤靶向基因工程抗体.1997年,抗CD20单抗Rituximab获美国FDA批准上市,用于治疗B细胞非霍奇金氏淋巴瘤.尽管Rituximab在临床治疗中已显示出较好的疗效,仍有约52％的病人对治疗不产生反应.为了研制更为有效的CD20抗体制剂,率先培育出Rituximab与CD20的复合物晶体并且解析了该复合物的高分辨率三维晶体结构.率三维晶体结构。在此基础上采用计算机辅助设计方法构建了具有不同亲和力的Rituximab突变体。研究有趣地发现其中一个Rituximab三点突变体表现出异常强烈的肿瘤细胞凋亡诱导活性，体内外实验进一步表明其可有效杀伤Rituximab耐药B淋巴瘤细胞。还设计构建出一种CD20四价基因工程抗体，其肿瘤细胞凋亡诱导活性较原二价抗体明显增强。体内免疫治疗实验结果进一步证实四价抗体的抗肿瘤作用明显强于两价亲本抗体。在此基础上进一步研制出了双特异性四价CD20抗体，其具有比以上单特异性四价CD20抗体更强的抗肿瘤活性。研制的以上CD20靶向抗体可能发展成为用于B细胞淋巴瘤治疗的抗体药物。OPN是一种具有多种功能的细胞基质蛋白，1A12是制备的抗OPN小鼠单抗，其可有效抑制肿瘤血管生成。采用计算机辅助设计对1A12进行了人源化改造，获得了人源化抗体hulA12。在此基础上，利用抗VEGF人源化抗体Bevacizumab和hulA12构建了一个抗VEGFA/OPN双特异性抗体VEGF/OPN-BsAbo VEGF/OPN-BsAb显示出比hulA12和Bevacizumab明显更强的抑制肿瘤血管生成的能力，能更加显著地抑制原发瘤生长和肿瘤肺转移。以上结果首次展示了组合抗VEGF和抗OPN治疗转移性肿瘤的良好应用前景。抗人ErbB2的人源化抗体Trastuzumab于1998年获得批准用于ErbB2高表达乳腺癌的治疗。但临床数据显示约70%的ErbB2过表达的乳腺癌患者对Trastuzumab治疗不产生反应，且大部分对Trastuzumab发生反应的患者也会在治疗开始1年内产生耐药。研究表明Trastuzumab不能完全抑制ErbB2异源二聚体激活途径，这可能是Trastuzumab耐药产生的重要原因。通过基因工程技术构建由靶向ErbB2不同表位的两个单抗(trastuzumab和pertuzumab)组成的双特异性抗体TPL。与Trastuzumab和Pertuzumab联用相比，TPL能够更为有效地阻断配体非依赖和配体依赖的ErbB2异源二聚体的形成。与此一致的是，TPL显示出比Trastuzumab和Pertuzumab联用明显增强的抑制ErbB2分子下游信号通路激活的作用。体内外抗肿瘤实验研究表明，TPL表现出远强于Trastuzumab/Pertuzumab联用的抗肿瘤活性，能够清除在裸鼠体内建立的Trastuzumab耐药的人乳腺癌移植瘤。研制的靶向ErbB2分子不同表位的双特异性抗体TPL可能发展成为用于治疗Trastuzumab耐药乳腺癌的新型抗体制剂。