论文部分内容阅读
据卫生部统计，自20世纪70年代以来，中国的癌症发病率一直呈上升趋势，中国每年新增肿瘤发病人数约200万，每年需要治疗的肿瘤病人达到400余万人，医治癌症已成为当务之急。
“目前，传统治疗癌症的主要方法是手术切除和放、化疗，这些对人体正常细胞造成了严重损伤，并且五年生存率在40％以下”，北京奥源和力生物技术有限公司(以下简称“奥源和力”)的总裁李秉珅博士这样介绍，“为此，国际上开始出现基因治疗，这可谓现代生物医药治疗手段的一项革命。肿瘤基因治疗药物是一种‘广谱’性的抗肿瘤药物，不损伤人体正常细胞和机体功能，对病人副作用小，无耐药性。但用于肿瘤基因治疗的病毒载体，在不同人种是有不同的亚型的。我们的产品重点是针对黄种人的。”
开发黄种人自己的基因药物
基因治疗是现代生物医药治疗手段的一项革命，而载体技术是基因治疗成功的关键。“我们开发的基因治疗载体主要是针对黄种人”，李博士自豪地说：“基于不同病毒载体开发的基因药物效用，对不同的人种是有区别的。国外研发的产品都是用来源于白种人的病毒构建载体，因此有一个人种特异性的问题。我们必须根据亚洲黄种人的特点进行同步研发。”
奥源和力利用从汉族患者口腔临床分离出的单纯疱疹病毒I型(HSV-I)，经基因重组技术，构建减毒HSV-1载体。李博士解释道，“分子生物学实验研究表明，感染的HSV-1病毒的亚洲、欧洲、非洲人种，具有明显的基因组差异。用感染欧美人群的HSV-1病毒开发的载体对亚洲人群很可能难以产生相同的功效。我们开发出基因治疗产品能特异的针对中国人群，达到最大的治疗效果。”
在李博士眼中，单纯疱疹病毒就如一辆可携带“武器”的战车，可专门去杀灭肿瘤细胞。“这种基因药物，简单饮用不能发挥作用，因为它们大部分通过尿液排泄出去。只有通过注射疫苗等方法，才能在人体内产生病毒抗体。”
由于HSV-1基因组有152000对碱基，表达90余个功能基因。李博士通过删除不同的功能基因，能构建出不同用途的基因治疗载体。“这样，我们在细胞内稳定有效表达治疗蛋白。研发的药物会更加具有针对性，对个体治疗而言会更有差异化。”李博士补充道。
对肿瘤的基因治疗而言，通过部分减毒的单纯疱疹病毒本身具有在肿瘤细胞中增殖从而融解杀死肿瘤细胞的特性。在该载体中插入人类GM-CSF基因，刺激机体免疫系统，更能协同增强抗肿瘤作用。奥源和力采用世界上最先进的载体平台，开发针对肿瘤、遗传病、免疫系统及神经系统疾病的基因治疗药物。
纵观制药业的发展史，从植物药物、植物提取到蛋白药物，再到生物药物，即基因药物，可谓前途漫漫。蛋白药物仅仅有40年的发展史，而基因药物则是最近15年发展起来的。
市场空间有多大呢
全球的癌症市场总值至少有数千亿美元，以肿瘤基因治疗药物为例，其推广应用在全球有巨大的市场。以中国为例，2003年抗肿瘤药物的销售额达到10.19亿美元，而2004年上升至11.98亿美元，2005年抗肿瘤药物市场销售达到16.96亿美元。
奥源和力的定位是：致力于以病毒为载体的基因治疗新药的开发及载体技术的应用，未来将逐步发展成为集生物医药研发、生产、销售为一体的生物制药企业，而所有的一切都是基于他的“看家本领”——重组人GM—CSF减毒HSV-1载体肿瘤基因治疗药物项目(Orienx010)。
2005年，该项目进入中关村生物医药园孵化，园区通过规模化细胞培养平台技术对OrienX010的生产细胞进行驯化、培养，改进工艺，最终获得了高纯度、高活性的产品。
据了解，其肿瘤的基因治疗药物已完成药效、中试工艺及剂型的研究，将很快进入临床研究阶段。同时，还将利用独特的载体技术，向制药企业及大学院所等科研单位提供具有高技术价值和赢利潜力的技术服务。
目前，重组人GM—CSF减毒HSV-1载体肿瘤基因治疗药物OrienX010在中国仅此一家。
与世界科技同步
目前，欧美地区的生物技术公司研制开发的十余种不同的溶瘤病毒载体已处在临床Ⅱ、Ⅲ期试验，在针对恶性实体瘤的临床研究中，显示了明显的疗效和可靠的生物安全性。据了解，美国MediGene公司的G207、英国Crtlsade公司的HSV1716、美国MediGene公司的NV1020、美国BioVex公司的OncovexGM-CSF都已开发类似的产品，有的已经进入临床Ⅲ期阶段。
“在溶瘤病毒载体中插入功能性治疗基因，随着载体的溶瘤复制，携带的功能基因将逐步在整个瘤体病灶内表达，产生更好的抗肿瘤治疗作用，这是非复制性载体所不能到达的。”李博士分析道，“我们开发OrienX010项目，是以HSV-1病毒构建的溶瘤病毒载体，相比其他病毒载体具有独特的优势：能感染许多不同种类的细胞天然的溶解细胞特性，复制溶瘤速度堍其基因不融入宿主细胞基因组，避免了插入基因导致的宿主细胞突变；同时，与有效的抗疱疹药物(阿昔洛韦等)不会冲突，保证其临床应用的安全性。”
对于李秉珅而言，尽管投资方对这个项目充满信心，但如果没有一个持续性的巨额投资，单纯依靠一两个投资方显然是不切合实际的。
谈到与国际同行的差距，李博士自豪地说：“我们与国际科技水平保持同步。我们的产品有更强的‘溶’肿瘤细胞的特性，国外某些公司构建产品所用的HSV-1病毒，已在实验室传代数十年的，适合在实验室的特定培养条件下生长。而我们的病毒株则是新近由临床分离出来，‘溶瘤’杀细胞作用更强。它只能在肿瘤细胞内复制增殖，从而‘溶解’破坏肿瘤细胞，而对正常细胞无毒性作用。由于携带有人GM-CSF基因，能刺激产生全身性的抗肿瘤免疫反应。”李博士补充道。
据了解，由于单纯疱疹病毒的基因组巨大、结构复杂，因重组技术要求高、不易被仿制。因此，奥源和力拥有OrienX010全部自主知识产权，现已完成临床前研究，由军事医学科学院承担的动物药效学研究，结果显示其对肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌、舌癌等多种肿瘤有显著的抑制生长作用，抑制率达80％。由国家药物安全评价监测中心所完成的对其的生物安全性评价，对小鼠和猴子均无明显毒副作用。按照国家药监局的新药审评要求，2007年9月已完成了OrienX010项目的原始研发资料的审核、产品研发与生产现场考察，现已在由国家新药审评中心进行专家评审。4个发明专利在申报之中，以保护OrienX010的病毒株及构建方法等。
在生物新药研发及研发成果转化成有商业价值的产品过程中，还有一个至关 重要的环节是产品的中试生产，它为将来产品的工业大规模生产的放大、生产、收获，纯化及制剂类型提出可靠的依据。OrienX010项目中试生产过程已完成认证，生产工艺稳定。已经在符合GMP条件的厂房中生产了10余批次，产品质量稳定，成品率达95％以上。
幸运中的苦恼
李秉坤，1964年出生于湖北，就读于同济医科大学，毕业后工作了两年，1987年考上了中国医科大学攻读硕士学位，1990年毕业后分配在北京神经外科研究所暨天坛医院脑内科。
两年后，李秉珅却选择了离开，他认为，如果从事医药研究开发和生产，对实现个人价值和对社会的贡献会更大。李秉珅首先到瑞典卡罗林斯卡医学院求学，该医学院成立于1810年，是世界瞩目的诺贝尔医学奖的评审单位。
李秉珅在校期间非常刻苦，陆续在国际知名的专业杂志上发表论文，这感动了导师。1996年毕业时，导师挽留他在学院继续研究。但他对教学不太感兴趣，决定到英国伦敦Randall研究所进行世界最热门的发育生物学研究。他的导师是英国著名的发育生物学专家休斯研究员。
1998年，英国伦敦大学几位教授和讲师引入风险资金成立了一家生物制药企业，进行肿瘤基因治疗的药物研究与开发。由休斯研究员的极力推荐，李秉珅作为公司最早一批的专家参与了公司从创立、规划到发展的过程。公司最开始是五、六个人，但没几年获得了几千万美元的资金，迅速发展到2004年的50多名员工，总资产6000万美元。后来，公司总部搬到美国，以方便吸引风投。
一切都很顺利，但李秉砷决定放弃公司优越的环境和舒适的生活回国创业。中关村生物医药园良好的条件吸引了他——园区内有49个可供企业独立使用的标准实验室、开放的生物工程GMP中试车间、分子生物学实验室、药物合成与制剂实验室、分析检测实验室、无菌试验室，另外还配备了200多台(套)仪器设备。
此外，园区联合中国疾病预防控制中心等多家机构和园内具有平台技术优势的多家企业，共同组建了工程化发酵技术、分离纯化技术、分析检测技术、药品注册、GMP体系建设、资金融通等专业技术服务体系，全力营造生物医药企业创业发展的专业化环境。对于新成立的企业来说，这样的孵化器对公司的起步来说非常关键。
据介绍，国外研究一个新药大约需要12年，耗资5～8亿美元；而国内则耗时较短，耗资少。李博士说，“我的这个新药预计需要7年，时间主要节省在临床阶段，因为国内患者较多，比较容易找到愿意接受新药临床试验的患者，但临床前的研发阶段并不比国外短。一个新药研究耗资约为1亿元，比国外节省几十倍的资金。”
李秉珅是幸运的。从2004年底回国，到2005年初创业，在很短的时间里融到了1000万元。生物产业未来20年将会有非常大的发展，而李秉砷在国内创立公司的模式，与国外的管理模式接近，在技术上处于国际同步的地位，因此从这方面看，投资人非常有眼光。
但李博士认为，“尽管对于癌细胞的认识上了一个台阶，但目前对癌细胞的发生机制还不是很清楚，还有很多问题需要解决。”尽管奥源和力在技术上与国际同步，估计产品4～5年内可以上市。
自公司成立以来，由于该项目科研技术在国际的先进性，已经获得了科技部、中关村管委会、北京市科委等单位的扶持资金，但医药行业“三高”——即高风险、高投入、高回报特性，使得他为资金犯愁。
中国新药的开发成本大约是0.8～1亿元，而目前奥源和力的资金只有1000万元，即便加上获得的各种扶持资金，仍然远远不够。
对于李秉珅而言，尽管投资方对这个项目充满信心，但如果没有一个持续性的巨额投资，单纯依靠一两个投资方显然是不切合实际的。不过，重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液目前已经完成了国内药效学、药代动力学、临床前安全性评价实验，开始申报临床研究。这是我国同类产品研发取得的重大突破，在世界范围内也处于领先水平。李秉珅博士对未来还是充满自信的。
“目前，传统治疗癌症的主要方法是手术切除和放、化疗，这些对人体正常细胞造成了严重损伤，并且五年生存率在40％以下”，北京奥源和力生物技术有限公司(以下简称“奥源和力”)的总裁李秉珅博士这样介绍，“为此，国际上开始出现基因治疗，这可谓现代生物医药治疗手段的一项革命。肿瘤基因治疗药物是一种‘广谱’性的抗肿瘤药物，不损伤人体正常细胞和机体功能，对病人副作用小，无耐药性。但用于肿瘤基因治疗的病毒载体，在不同人种是有不同的亚型的。我们的产品重点是针对黄种人的。”
开发黄种人自己的基因药物
基因治疗是现代生物医药治疗手段的一项革命，而载体技术是基因治疗成功的关键。“我们开发的基因治疗载体主要是针对黄种人”，李博士自豪地说：“基于不同病毒载体开发的基因药物效用，对不同的人种是有区别的。国外研发的产品都是用来源于白种人的病毒构建载体，因此有一个人种特异性的问题。我们必须根据亚洲黄种人的特点进行同步研发。”
奥源和力利用从汉族患者口腔临床分离出的单纯疱疹病毒I型(HSV-I)，经基因重组技术，构建减毒HSV-1载体。李博士解释道，“分子生物学实验研究表明，感染的HSV-1病毒的亚洲、欧洲、非洲人种，具有明显的基因组差异。用感染欧美人群的HSV-1病毒开发的载体对亚洲人群很可能难以产生相同的功效。我们开发出基因治疗产品能特异的针对中国人群，达到最大的治疗效果。”
在李博士眼中，单纯疱疹病毒就如一辆可携带“武器”的战车，可专门去杀灭肿瘤细胞。“这种基因药物，简单饮用不能发挥作用，因为它们大部分通过尿液排泄出去。只有通过注射疫苗等方法，才能在人体内产生病毒抗体。”
由于HSV-1基因组有152000对碱基，表达90余个功能基因。李博士通过删除不同的功能基因，能构建出不同用途的基因治疗载体。“这样，我们在细胞内稳定有效表达治疗蛋白。研发的药物会更加具有针对性，对个体治疗而言会更有差异化。”李博士补充道。
对肿瘤的基因治疗而言，通过部分减毒的单纯疱疹病毒本身具有在肿瘤细胞中增殖从而融解杀死肿瘤细胞的特性。在该载体中插入人类GM-CSF基因，刺激机体免疫系统，更能协同增强抗肿瘤作用。奥源和力采用世界上最先进的载体平台，开发针对肿瘤、遗传病、免疫系统及神经系统疾病的基因治疗药物。
纵观制药业的发展史，从植物药物、植物提取到蛋白药物，再到生物药物，即基因药物，可谓前途漫漫。蛋白药物仅仅有40年的发展史，而基因药物则是最近15年发展起来的。
市场空间有多大呢
全球的癌症市场总值至少有数千亿美元，以肿瘤基因治疗药物为例，其推广应用在全球有巨大的市场。以中国为例，2003年抗肿瘤药物的销售额达到10.19亿美元，而2004年上升至11.98亿美元，2005年抗肿瘤药物市场销售达到16.96亿美元。
奥源和力的定位是：致力于以病毒为载体的基因治疗新药的开发及载体技术的应用，未来将逐步发展成为集生物医药研发、生产、销售为一体的生物制药企业，而所有的一切都是基于他的“看家本领”——重组人GM—CSF减毒HSV-1载体肿瘤基因治疗药物项目(Orienx010)。
2005年，该项目进入中关村生物医药园孵化，园区通过规模化细胞培养平台技术对OrienX010的生产细胞进行驯化、培养，改进工艺，最终获得了高纯度、高活性的产品。
据了解，其肿瘤的基因治疗药物已完成药效、中试工艺及剂型的研究，将很快进入临床研究阶段。同时，还将利用独特的载体技术，向制药企业及大学院所等科研单位提供具有高技术价值和赢利潜力的技术服务。
目前，重组人GM—CSF减毒HSV-1载体肿瘤基因治疗药物OrienX010在中国仅此一家。
与世界科技同步
目前，欧美地区的生物技术公司研制开发的十余种不同的溶瘤病毒载体已处在临床Ⅱ、Ⅲ期试验，在针对恶性实体瘤的临床研究中，显示了明显的疗效和可靠的生物安全性。据了解，美国MediGene公司的G207、英国Crtlsade公司的HSV1716、美国MediGene公司的NV1020、美国BioVex公司的OncovexGM-CSF都已开发类似的产品，有的已经进入临床Ⅲ期阶段。
“在溶瘤病毒载体中插入功能性治疗基因，随着载体的溶瘤复制，携带的功能基因将逐步在整个瘤体病灶内表达，产生更好的抗肿瘤治疗作用，这是非复制性载体所不能到达的。”李博士分析道，“我们开发OrienX010项目，是以HSV-1病毒构建的溶瘤病毒载体，相比其他病毒载体具有独特的优势：能感染许多不同种类的细胞天然的溶解细胞特性，复制溶瘤速度堍其基因不融入宿主细胞基因组，避免了插入基因导致的宿主细胞突变；同时，与有效的抗疱疹药物(阿昔洛韦等)不会冲突，保证其临床应用的安全性。”
对于李秉珅而言，尽管投资方对这个项目充满信心，但如果没有一个持续性的巨额投资，单纯依靠一两个投资方显然是不切合实际的。
谈到与国际同行的差距，李博士自豪地说：“我们与国际科技水平保持同步。我们的产品有更强的‘溶’肿瘤细胞的特性，国外某些公司构建产品所用的HSV-1病毒，已在实验室传代数十年的，适合在实验室的特定培养条件下生长。而我们的病毒株则是新近由临床分离出来，‘溶瘤’杀细胞作用更强。它只能在肿瘤细胞内复制增殖，从而‘溶解’破坏肿瘤细胞，而对正常细胞无毒性作用。由于携带有人GM-CSF基因，能刺激产生全身性的抗肿瘤免疫反应。”李博士补充道。
据了解，由于单纯疱疹病毒的基因组巨大、结构复杂，因重组技术要求高、不易被仿制。因此，奥源和力拥有OrienX010全部自主知识产权，现已完成临床前研究，由军事医学科学院承担的动物药效学研究，结果显示其对肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌、舌癌等多种肿瘤有显著的抑制生长作用，抑制率达80％。由国家药物安全评价监测中心所完成的对其的生物安全性评价，对小鼠和猴子均无明显毒副作用。按照国家药监局的新药审评要求，2007年9月已完成了OrienX010项目的原始研发资料的审核、产品研发与生产现场考察，现已在由国家新药审评中心进行专家评审。4个发明专利在申报之中，以保护OrienX010的病毒株及构建方法等。
在生物新药研发及研发成果转化成有商业价值的产品过程中，还有一个至关 重要的环节是产品的中试生产，它为将来产品的工业大规模生产的放大、生产、收获，纯化及制剂类型提出可靠的依据。OrienX010项目中试生产过程已完成认证，生产工艺稳定。已经在符合GMP条件的厂房中生产了10余批次，产品质量稳定，成品率达95％以上。
幸运中的苦恼
李秉坤，1964年出生于湖北，就读于同济医科大学，毕业后工作了两年，1987年考上了中国医科大学攻读硕士学位，1990年毕业后分配在北京神经外科研究所暨天坛医院脑内科。
两年后，李秉珅却选择了离开，他认为，如果从事医药研究开发和生产，对实现个人价值和对社会的贡献会更大。李秉珅首先到瑞典卡罗林斯卡医学院求学，该医学院成立于1810年，是世界瞩目的诺贝尔医学奖的评审单位。
李秉珅在校期间非常刻苦，陆续在国际知名的专业杂志上发表论文，这感动了导师。1996年毕业时，导师挽留他在学院继续研究。但他对教学不太感兴趣，决定到英国伦敦Randall研究所进行世界最热门的发育生物学研究。他的导师是英国著名的发育生物学专家休斯研究员。
1998年，英国伦敦大学几位教授和讲师引入风险资金成立了一家生物制药企业，进行肿瘤基因治疗的药物研究与开发。由休斯研究员的极力推荐，李秉珅作为公司最早一批的专家参与了公司从创立、规划到发展的过程。公司最开始是五、六个人，但没几年获得了几千万美元的资金，迅速发展到2004年的50多名员工，总资产6000万美元。后来，公司总部搬到美国，以方便吸引风投。
一切都很顺利，但李秉砷决定放弃公司优越的环境和舒适的生活回国创业。中关村生物医药园良好的条件吸引了他——园区内有49个可供企业独立使用的标准实验室、开放的生物工程GMP中试车间、分子生物学实验室、药物合成与制剂实验室、分析检测实验室、无菌试验室，另外还配备了200多台(套)仪器设备。
此外，园区联合中国疾病预防控制中心等多家机构和园内具有平台技术优势的多家企业，共同组建了工程化发酵技术、分离纯化技术、分析检测技术、药品注册、GMP体系建设、资金融通等专业技术服务体系，全力营造生物医药企业创业发展的专业化环境。对于新成立的企业来说，这样的孵化器对公司的起步来说非常关键。
据介绍，国外研究一个新药大约需要12年，耗资5～8亿美元；而国内则耗时较短，耗资少。李博士说，“我的这个新药预计需要7年，时间主要节省在临床阶段，因为国内患者较多，比较容易找到愿意接受新药临床试验的患者，但临床前的研发阶段并不比国外短。一个新药研究耗资约为1亿元，比国外节省几十倍的资金。”
李秉珅是幸运的。从2004年底回国，到2005年初创业，在很短的时间里融到了1000万元。生物产业未来20年将会有非常大的发展，而李秉砷在国内创立公司的模式，与国外的管理模式接近，在技术上处于国际同步的地位，因此从这方面看，投资人非常有眼光。
但李博士认为，“尽管对于癌细胞的认识上了一个台阶，但目前对癌细胞的发生机制还不是很清楚，还有很多问题需要解决。”尽管奥源和力在技术上与国际同步，估计产品4～5年内可以上市。
自公司成立以来，由于该项目科研技术在国际的先进性，已经获得了科技部、中关村管委会、北京市科委等单位的扶持资金，但医药行业“三高”——即高风险、高投入、高回报特性，使得他为资金犯愁。
中国新药的开发成本大约是0.8～1亿元，而目前奥源和力的资金只有1000万元，即便加上获得的各种扶持资金，仍然远远不够。
对于李秉珅而言，尽管投资方对这个项目充满信心，但如果没有一个持续性的巨额投资，单纯依靠一两个投资方显然是不切合实际的。不过，重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液目前已经完成了国内药效学、药代动力学、临床前安全性评价实验，开始申报临床研究。这是我国同类产品研发取得的重大突破，在世界范围内也处于领先水平。李秉珅博士对未来还是充满自信的。