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[摘要] 目的 探讨母亲妊娠期糖尿病（GDM）对子代胰岛素抵抗的影响，为改善子代生长发育提供依据。 方法 依据产妇是否合并妊娠期糖尿病把60例新生儿分为GDM组及对照组，每组各30例；检测新生儿脐血血糖（BG）、脐血糖化红蛋白（HbAlc）、脐血胰岛素（Ins）、出生体重，计算出每例新生儿胰岛素抵抗指数，分析妊娠期糖尿病与子代胰岛素抵抗的关系。 结果 GDM组母亲孕前体重及产前体重分别为（57.83±9.32）kg、（74.28±10.09）kg，新生儿出生体重（3.81±0.25）kg，而对照组分别为（53.61±8.45）kg、（68.77±8.76）kg、（3.13±0.55）kg，差异有统计学意义（P<0.05）。GDM组平均胰岛素抵抗指数为（1.49±0.39），对照组为（0.86±0.11），两组之间差异有统计学意义（P<0.05）。结论 母亲妊娠期糖尿病增加子代胰岛素抵抗，值得关注。
[关键词] 妊娠期糖尿病；糖尿病母亲；新生儿；胰岛素抵抗
[中图分类号] R714.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）03-0012-03
Correlation between gestational diabetes mellitus and neonatal insulin resistance
SHEN Wenxia
Shaoxing Maternal and Child Health Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing 312000， China
[Abstract] Objective To investigate the influence of maternal gestational diabetes mellitus （GDM） on insulin resistance in children and to provide basis for improving the growth and development of children. Methods According to whether pregnant women had gestational diabetes mellitus or not，60 newborns were divided into GMD group and control group， with 30 cases in each group. The levels of neonatal umbilical blood glucose（BG）， umbilical cord blood glycosylated hemoglobin （HbAlc）， umbilical blood insulin（Ins）， birth weight were detected. And the insulin resistance index of each newborn was calculated. The correlation between the gestational diabetes mellitus and neonatal insulin resistance was analyzed. Results The body weight of mothers before pregnancy and delivery and newborn birth weight in the GDM group was（57.83±9.32）kg， （74.28±10.09）kg and （3.81±0.25）kg， respectively， while those in the control group was（53.61±8.45）kg， （68.77±8.76）kg and（3.13±0.55）kg， respectively. The differences in the above data between the two groups were statistically significant（P<0.05）. The mean insulin resistance index was （1.49±0.39） in GDM group and （0.86±0.11） in control group， with significant difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion Gestational diabetes in mothers increases children’s insulin resistance， which is worthy of attention.
[Key words] Gestational diabetes； Diabetic mother； Neonate； Insulin resistance
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期間首次发现或发生的不同严重程度的糖耐量异常，是妊娠期常见的并发症，其主要临床表现为妊娠中晚期胰岛分泌功能受损，调节血糖平衡的能力下降，最终导致母体糖代谢失衡失调，伴或不伴有体内不同程度的脂类和氨基酸代谢水平异常；随着经济水平的提高和对孕期糖尿病筛查的重视；GDM的发病率在全球各地都呈升高趋势[1]，临床医生对妊娠期糖尿病的危害性认识越来越深刻，妊娠期糖尿病除了对孕妇和胎儿的影响，对新生儿也造成一定的影响，可能造成新生儿在儿童期和成年期发生肥胖、糖尿病、脂代谢异常等代谢异常疾病，研究表明GDM是新生儿发生2型糖尿病的重要危险因素[2-4]。但目前GDM对新生儿糖代谢的影响尚不清楚，本文就GDM对新生儿胰岛素抵抗进行分析比较，为子代糖代谢异常早期干预奠定基础，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年4～6月间在我院产科定期产检并住院分娩的糖尿病母亲及其新生儿30例，作为GDM组，其中男16例，女14例；胎龄37.5～39.4周，平均（38.92±1.62）周；出生体重3.2～4.5 kg，平均出生体重（3.71±0.25）kg。同时选取无糖代谢异常的健康母亲及其新生儿30例作为对照组，其中男15例，女15例，孕周37.2～39.6周，平均孕周（39.15±1.09）周；出生体重3.0～3.9 kg，平均出生体重（3.13±0.55）kg。排除有肝炎、妊娠期高血压、胆汁淤积症、窒息、宫内感染、早产、双胎等。两组新生儿的孕周和性别差异无统计学意义（均P>0.05），GDM组出生体重较对照组偏高，差异具有统计学意义（P<0.05）。GDM组母亲年龄24～36岁，平均（28.00±4.89）岁，对照组母亲年龄21～34岁，平均（27.62±4.25）岁，两组母亲年龄比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。所有孕妇均签署知情同意书。
1.2 妊娠期糖尿病诊断标准
在妊娠24～29周，所有非糖尿病孕妇行OGTT试验，标准采用IADPSG标准，即正常值上限：空腹系统5.1 mmol/L、1 h血糖10.0 mmol/L、2 h血糖8.5 mmol/L，其中一项达到或超过标准者即可诊断为GDM[5-6]。
1.3 方法
采集脐血作为标本，检测其中葡萄糖、胰岛素、糖化血红蛋白，计算胰岛素抵抗指数。具体步骤：新生儿娩出后在距脐轮约5～10 cm处用止血钳夹住脐带的两端，与两钳之间剪断脐带，在产妇侧脐带的一端选择粗大而显露的脐静脉，用75%乙醇消毒，取一次性采血针，用5 mL针筒，向胎盘方向进针，穿刺成功后利用子宫阵发性收缩及采血管内负压让胎盘血顺利流入针筒采血管中，轻摇采血管，以防血液凝固。取一滴脐血用血糖试纸测脐血血糖，后立即2000 r/min离心10 min，使用冻存管于-70℃冰箱保存。用电化学发光法检测脐血胰岛素，用高效液相离子层析法检测脐血糖化血红蛋白。胰岛素抵抗计算公式：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（FBG）×空腹胰岛素（FINS）/22.5。
1.4 统计学方法
数据采用SPSS15.0软件系统进行统计处理。正态分布计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采取t检验；计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
本研究发现，GDM组母亲孕前体重40.2～79.3 kg，平均（57.83±9.32）kg，产前体重51.5～96.7 kg，平均（74.28±10.09）kg，对照组孕前体重36.7～72.1 kg，平均（53.61±8.45）kg，产前体重48.3～90.4 kg，平均（68.77±8.76）kg，两组比较差异有统计学意义。GDM组新生儿出生体重3.2～4.5 kg，平均（3.81±0.25）kg，较对照组出生体重3.0～3.9 kg，平均（3.13±0.55）kg高，差异有统计学意义（表1）。
GDM組新生儿脐血血糖3.3～6.5 mmol/L，平均（4.86±1.30）mmol/L、脐血糖化血红蛋白水平5.4%～6.2%，平均（5.72±0.30）%、脐血胰岛素6.2～7.8 μIU/mL，平均（6.95±0.46）μIU/mL及胰岛素抵抗指数1.03～2.08，平均（1.49±0.39）均较对照组新生儿脐血血糖3.3～4.9 mmol/L，平均（4.11±0.41）mmol/L、脐血糖化血红蛋白水平3.3～5.2 μIU/mL，平均（4.64±0.44）%、脐血胰岛素3.9～5.2 μIU/mL，平均（4.76±0.36）μIU/mL及胰岛素抵抗指数0.66～1.22，平均（0.86±0.11）高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3 讨论
遗传和环境以及两者相互作用在成年慢性病发病中发挥重要作用，近年来，“成人疾病胎源说”（fetal origins of adult disease hypothesis，FOAD）和表观遗传学发展，提示成年慢性病发生不仅与遗传有关，还与宫内和出生后早期环境有关[7-8]。目前，妊娠糖尿病的发病机制尚不清楚，遗传因素和胰岛素抵抗是主要影响因素，人类自细胞抗原DRB1、0405-DQAJ、葡萄糖激酶（GCK）、磺酰脲类受体I（SURI）、线粒体基因（mtDNA）等基因位点突变均可导致胰岛素β细胞分泌功能受损，引起妊娠糖尿病的发生；胰岛素抵抗是影响妊娠糖尿病患者发病的重要机制，妊娠期孕妇胎盘分泌的泌乳素、孕酮、雌二醇、胎盘生长激素、TNF-α等因素均可以引起胰岛素抵抗，妊娠孕妇雌孕激素水平异常升高可能生成脂肪组织增多，引起胰岛素抵抗，在妊娠糖尿病患者体内脂联素的表达水平下降也是发生胰岛索抵抗的重要诱因。
本研究发现，GDM孕前体重及产前体重较健康对照组高，提示体重偏高是GDM高危因素，妊娠期维持一定范围内的体重是为了满足胎儿正常发育的生长发育，正常孕期孕妇肠道吸收脂能力增强，同时早孕期胰岛素水平增高，胰岛素敏感性增强，它通过抑制脂肪酸分解和氧化，促进脂肪酸及脂肪合成。但孕妇孕期脂肪的过度增加改变了胰岛素的分泌和对胰岛素的敏感性，导致胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗形成胰岛素相对不足，使血清基础胰岛素水平升高，形成高胰岛素血症并发妊娠期糖尿病[9-10]。孕期孕妇正常的体重是促进孕妇健康的重要举措，随着经济生活水平的提高和孕期需要大量食补的错误理念，造成现代GDM的发病率逐年上升，孕妇适当控制体重可能是GDM预防措施之一，能降低其发生率。
在研究中，我们还发现GDM母亲的新生儿出生体重、脐血血糖、脐血糖化血红蛋白水平、脐血胰岛素及胰岛素抵抗指数均较健康对照组高。这些提示母亲妊娠期高血糖是引起新生儿并发症的重要病理生理基础[11]。新生儿生长发育的调节机制是以代谢方式进行的，呈非生长激素依赖性，葡萄糖-胰岛素-胰岛素样生长因子（IGF）代谢轴是调节胎儿和生后早期生长的主要途径，巨大儿是妊娠合并糖尿病患者最常见的并发症，母体高血糖通过胎盘引起胎儿高血糖，刺激胎儿胰腺β细胞增生，使胰岛素分泌增多，胰岛素可促进胎儿组织合成代谢，导致胎儿体重增长过快；胰岛素抵抗能够使胎盘对脂质的转运和分解加强，氨基酸合成增多，从而促进蛋白质合成，同时降低脂肪分解，促进游离脂肪酸转化，最终成为巨大儿、大于胎龄儿[12]；脐血糖化血红蛋白是糖与血红蛋白结合的产物，主要反映2个月内血糖的变化情况，GDM对于新生儿糖代谢的影响可以维持较长时间，但该指标也存在一定的缺陷，不能反映出生活习惯等因素而造成的短期血糖变化。胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定[13]，我们也发现母亲妊娠期高血糖导致了高胰岛素血症和胰岛素抵抗，GDM所致的高血糖、高血脂、糖皮质激素及合成代谢激素的升高、可通过胎儿高胰岛素血症使子代胰岛β细胞的形成与分化受损、胰岛素的敏感性降低，导致母亲妊娠期高血糖的发生，母亲妊娠期高血糖的升高对GDM的发生有预测意义[14]。胰岛素抵抗被认为是糖尿病、高血压、脂代谢紊乱等代谢综合征关键发病机制之一，Sellers EA等[15]研究发现，GDM所生子代在生后30年中发生2型糖尿病的比例较非GDM子代高。近来，表观遗传调控机制被认为是代谢综合征、肥胖和2型糖尿病发病机制中一个不容忽视的调节机制[16]。Ruchat SM等[17]报道，根据“胎儿编程”学说，GDM对基因表观遗传的影响首先表现在代谢性疾病方面，影响胎儿的生长和发育，同时也证明DNA甲基化参与胎儿的代谢编程，但新生儿胰岛素抵抗的相关机制尚不清楚，还有待进一步明确[18-19]。 综上所述，本研究显示体重高是GDM危险因子之一；GDM组产妇即使孕后期血糖控制理想，但仍可引起新生儿出生体重增加，影响子代糖代谢，因此要重视GDM的预防和控制，母亲妊娠期糖尿病增加子代胰岛素抵抗，其引起胰岛素抵抗的机制有待于我们进一步深入研究。
[参考文献]
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（收稿日期：2017-11-03）
[关键词] 妊娠期糖尿病；糖尿病母亲；新生儿；胰岛素抵抗
[中图分类号] R714.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）03-0012-03
Correlation between gestational diabetes mellitus and neonatal insulin resistance
SHEN Wenxia
Shaoxing Maternal and Child Health Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing 312000， China
[Abstract] Objective To investigate the influence of maternal gestational diabetes mellitus （GDM） on insulin resistance in children and to provide basis for improving the growth and development of children. Methods According to whether pregnant women had gestational diabetes mellitus or not，60 newborns were divided into GMD group and control group， with 30 cases in each group. The levels of neonatal umbilical blood glucose（BG）， umbilical cord blood glycosylated hemoglobin （HbAlc）， umbilical blood insulin（Ins）， birth weight were detected. And the insulin resistance index of each newborn was calculated. The correlation between the gestational diabetes mellitus and neonatal insulin resistance was analyzed. Results The body weight of mothers before pregnancy and delivery and newborn birth weight in the GDM group was（57.83±9.32）kg， （74.28±10.09）kg and （3.81±0.25）kg， respectively， while those in the control group was（53.61±8.45）kg， （68.77±8.76）kg and（3.13±0.55）kg， respectively. The differences in the above data between the two groups were statistically significant（P<0.05）. The mean insulin resistance index was （1.49±0.39） in GDM group and （0.86±0.11） in control group， with significant difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion Gestational diabetes in mothers increases children’s insulin resistance， which is worthy of attention.
[Key words] Gestational diabetes； Diabetic mother； Neonate； Insulin resistance
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期間首次发现或发生的不同严重程度的糖耐量异常，是妊娠期常见的并发症，其主要临床表现为妊娠中晚期胰岛分泌功能受损，调节血糖平衡的能力下降，最终导致母体糖代谢失衡失调，伴或不伴有体内不同程度的脂类和氨基酸代谢水平异常；随着经济水平的提高和对孕期糖尿病筛查的重视；GDM的发病率在全球各地都呈升高趋势[1]，临床医生对妊娠期糖尿病的危害性认识越来越深刻，妊娠期糖尿病除了对孕妇和胎儿的影响，对新生儿也造成一定的影响，可能造成新生儿在儿童期和成年期发生肥胖、糖尿病、脂代谢异常等代谢异常疾病，研究表明GDM是新生儿发生2型糖尿病的重要危险因素[2-4]。但目前GDM对新生儿糖代谢的影响尚不清楚，本文就GDM对新生儿胰岛素抵抗进行分析比较，为子代糖代谢异常早期干预奠定基础，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年4～6月间在我院产科定期产检并住院分娩的糖尿病母亲及其新生儿30例，作为GDM组，其中男16例，女14例；胎龄37.5～39.4周，平均（38.92±1.62）周；出生体重3.2～4.5 kg，平均出生体重（3.71±0.25）kg。同时选取无糖代谢异常的健康母亲及其新生儿30例作为对照组，其中男15例，女15例，孕周37.2～39.6周，平均孕周（39.15±1.09）周；出生体重3.0～3.9 kg，平均出生体重（3.13±0.55）kg。排除有肝炎、妊娠期高血压、胆汁淤积症、窒息、宫内感染、早产、双胎等。两组新生儿的孕周和性别差异无统计学意义（均P>0.05），GDM组出生体重较对照组偏高，差异具有统计学意义（P<0.05）。GDM组母亲年龄24～36岁，平均（28.00±4.89）岁，对照组母亲年龄21～34岁，平均（27.62±4.25）岁，两组母亲年龄比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。所有孕妇均签署知情同意书。
1.2 妊娠期糖尿病诊断标准
在妊娠24～29周，所有非糖尿病孕妇行OGTT试验，标准采用IADPSG标准，即正常值上限：空腹系统5.1 mmol/L、1 h血糖10.0 mmol/L、2 h血糖8.5 mmol/L，其中一项达到或超过标准者即可诊断为GDM[5-6]。
1.3 方法
采集脐血作为标本，检测其中葡萄糖、胰岛素、糖化血红蛋白，计算胰岛素抵抗指数。具体步骤：新生儿娩出后在距脐轮约5～10 cm处用止血钳夹住脐带的两端，与两钳之间剪断脐带，在产妇侧脐带的一端选择粗大而显露的脐静脉，用75%乙醇消毒，取一次性采血针，用5 mL针筒，向胎盘方向进针，穿刺成功后利用子宫阵发性收缩及采血管内负压让胎盘血顺利流入针筒采血管中，轻摇采血管，以防血液凝固。取一滴脐血用血糖试纸测脐血血糖，后立即2000 r/min离心10 min，使用冻存管于-70℃冰箱保存。用电化学发光法检测脐血胰岛素，用高效液相离子层析法检测脐血糖化血红蛋白。胰岛素抵抗计算公式：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（FBG）×空腹胰岛素（FINS）/22.5。
1.4 统计学方法
数据采用SPSS15.0软件系统进行统计处理。正态分布计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采取t检验；计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
本研究发现，GDM组母亲孕前体重40.2～79.3 kg，平均（57.83±9.32）kg，产前体重51.5～96.7 kg，平均（74.28±10.09）kg，对照组孕前体重36.7～72.1 kg，平均（53.61±8.45）kg，产前体重48.3～90.4 kg，平均（68.77±8.76）kg，两组比较差异有统计学意义。GDM组新生儿出生体重3.2～4.5 kg，平均（3.81±0.25）kg，较对照组出生体重3.0～3.9 kg，平均（3.13±0.55）kg高，差异有统计学意义（表1）。
GDM組新生儿脐血血糖3.3～6.5 mmol/L，平均（4.86±1.30）mmol/L、脐血糖化血红蛋白水平5.4%～6.2%，平均（5.72±0.30）%、脐血胰岛素6.2～7.8 μIU/mL，平均（6.95±0.46）μIU/mL及胰岛素抵抗指数1.03～2.08，平均（1.49±0.39）均较对照组新生儿脐血血糖3.3～4.9 mmol/L，平均（4.11±0.41）mmol/L、脐血糖化血红蛋白水平3.3～5.2 μIU/mL，平均（4.64±0.44）%、脐血胰岛素3.9～5.2 μIU/mL，平均（4.76±0.36）μIU/mL及胰岛素抵抗指数0.66～1.22，平均（0.86±0.11）高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3 讨论
遗传和环境以及两者相互作用在成年慢性病发病中发挥重要作用，近年来，“成人疾病胎源说”（fetal origins of adult disease hypothesis，FOAD）和表观遗传学发展，提示成年慢性病发生不仅与遗传有关，还与宫内和出生后早期环境有关[7-8]。目前，妊娠糖尿病的发病机制尚不清楚，遗传因素和胰岛素抵抗是主要影响因素，人类自细胞抗原DRB1、0405-DQAJ、葡萄糖激酶（GCK）、磺酰脲类受体I（SURI）、线粒体基因（mtDNA）等基因位点突变均可导致胰岛素β细胞分泌功能受损，引起妊娠糖尿病的发生；胰岛素抵抗是影响妊娠糖尿病患者发病的重要机制，妊娠期孕妇胎盘分泌的泌乳素、孕酮、雌二醇、胎盘生长激素、TNF-α等因素均可以引起胰岛素抵抗，妊娠孕妇雌孕激素水平异常升高可能生成脂肪组织增多，引起胰岛素抵抗，在妊娠糖尿病患者体内脂联素的表达水平下降也是发生胰岛索抵抗的重要诱因。
本研究发现，GDM孕前体重及产前体重较健康对照组高，提示体重偏高是GDM高危因素，妊娠期维持一定范围内的体重是为了满足胎儿正常发育的生长发育，正常孕期孕妇肠道吸收脂能力增强，同时早孕期胰岛素水平增高，胰岛素敏感性增强，它通过抑制脂肪酸分解和氧化，促进脂肪酸及脂肪合成。但孕妇孕期脂肪的过度增加改变了胰岛素的分泌和对胰岛素的敏感性，导致胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗形成胰岛素相对不足，使血清基础胰岛素水平升高，形成高胰岛素血症并发妊娠期糖尿病[9-10]。孕期孕妇正常的体重是促进孕妇健康的重要举措，随着经济生活水平的提高和孕期需要大量食补的错误理念，造成现代GDM的发病率逐年上升，孕妇适当控制体重可能是GDM预防措施之一，能降低其发生率。
在研究中，我们还发现GDM母亲的新生儿出生体重、脐血血糖、脐血糖化血红蛋白水平、脐血胰岛素及胰岛素抵抗指数均较健康对照组高。这些提示母亲妊娠期高血糖是引起新生儿并发症的重要病理生理基础[11]。新生儿生长发育的调节机制是以代谢方式进行的，呈非生长激素依赖性，葡萄糖-胰岛素-胰岛素样生长因子（IGF）代谢轴是调节胎儿和生后早期生长的主要途径，巨大儿是妊娠合并糖尿病患者最常见的并发症，母体高血糖通过胎盘引起胎儿高血糖，刺激胎儿胰腺β细胞增生，使胰岛素分泌增多，胰岛素可促进胎儿组织合成代谢，导致胎儿体重增长过快；胰岛素抵抗能够使胎盘对脂质的转运和分解加强，氨基酸合成增多，从而促进蛋白质合成，同时降低脂肪分解，促进游离脂肪酸转化，最终成为巨大儿、大于胎龄儿[12]；脐血糖化血红蛋白是糖与血红蛋白结合的产物，主要反映2个月内血糖的变化情况，GDM对于新生儿糖代谢的影响可以维持较长时间，但该指标也存在一定的缺陷，不能反映出生活习惯等因素而造成的短期血糖变化。胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定[13]，我们也发现母亲妊娠期高血糖导致了高胰岛素血症和胰岛素抵抗，GDM所致的高血糖、高血脂、糖皮质激素及合成代谢激素的升高、可通过胎儿高胰岛素血症使子代胰岛β细胞的形成与分化受损、胰岛素的敏感性降低，导致母亲妊娠期高血糖的发生，母亲妊娠期高血糖的升高对GDM的发生有预测意义[14]。胰岛素抵抗被认为是糖尿病、高血压、脂代谢紊乱等代谢综合征关键发病机制之一，Sellers EA等[15]研究发现，GDM所生子代在生后30年中发生2型糖尿病的比例较非GDM子代高。近来，表观遗传调控机制被认为是代谢综合征、肥胖和2型糖尿病发病机制中一个不容忽视的调节机制[16]。Ruchat SM等[17]报道，根据“胎儿编程”学说，GDM对基因表观遗传的影响首先表现在代谢性疾病方面，影响胎儿的生长和发育，同时也证明DNA甲基化参与胎儿的代谢编程，但新生儿胰岛素抵抗的相关机制尚不清楚，还有待进一步明确[18-19]。 综上所述，本研究显示体重高是GDM危险因子之一；GDM组产妇即使孕后期血糖控制理想，但仍可引起新生儿出生体重增加，影响子代糖代谢，因此要重视GDM的预防和控制，母亲妊娠期糖尿病增加子代胰岛素抵抗，其引起胰岛素抵抗的机制有待于我们进一步深入研究。
[参考文献]
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（收稿日期：2017-11-03）