药学与药剂

　　2020年8月，我来到清华药剂学专业攻读博士，进行为期5年的学习。不知不觉间历经了3个月，我早已习惯药剂学实验室里时刻运转着的分析仪器发出的低频率的嗡嗡声，也习惯了空气中随时漂浮着的药品和化学试剂的气味。对我来说，药剂学的一切虽谈不上熟练精通，但也有了一些入门的了解和掌握。
　　传统的药学分为四大方向：药物化学、药理学、药物分析和药物制剂，四大方向的研究宗旨都是优化传统药物、研发创新药物，目的是解决人类疾病。药物化学，顾名思义，是基于有机化学理论对现有药物或候选药物进行化学结构的优化改造，使得药物疗效提高的学科。药理学是在生理层面上探寻病变组织在基因或蛋白层面上的改变，例如通过分析肿瘤细胞与正常细胞中基因组和蛋白组的区别，可以设计特异性杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无毒害作用的药物。药物分析学则是对药物的物理以及化学性质进行细致的分析，例如通过研究药物晶体形态对药物疗效的影响可以确定药物的最佳存在形式，通过生产工艺和药物储存的控制，从而降低药物的毒性，提高药物的安全性和治疗效果。
　　如果说药物化学、药理学与药物分析都更偏向于实验室中瓶瓶罐罐的研究和小批量的产品处理，那么药剂学则是一门与实际生产联系更为紧密的学科。药剂学领域需要考虑的问题既不是疑难杂症的发病机制，也不是开发新的药物分子，我们研究的对象是已得到国家批准的上市药物，而我们思考的问题是如何采用高效且无害的方式将它更好地“运输”到我们所希望它发挥效果的部位。在药剂学的专业术语里，我们把这一过程称之为药物的“递送”。
　　药剂学人为了这简单的“递送”二字，可谓出尽奇招。对于一些结构稳定，且不容易被胃蛋白酶降解的药物，例如传统药物布诺芬、青霉素、维生素等，我们通常采用最简单的口服制剂进行递送，也就是药剂学术语中的系统给药方案，患者只需要口服药片或糖浆、滴丸等药品就能达到治疗疾病的目的;对于一些溶解度很差，且口服易被降解代谢的药物，例如大分子的蛋白类药物胰岛素或者疫苗药物，就只能退而求其次选择皮下注射方式进行给药。同时，针对不同的病变部位，也会存在不同的给药方式，例如治疗眼部疾病通常选用滴眼制剂;治疗皮肤疾病通常采用外用的经皮吸收制剂;修复口腔、肠腔病变的黏膜给药制剂。为了提高疗效、降低制药成本，以及提高病人的依从性，药剂学研究人员也在不断地对现有给药体系进行优化，将一些皮下注射或者静脉注射的药物，例如胰岛素和雌激素等制成能通过口服或者外用即可发挥疗效的药物，这也是近年来的研究热点和创新点。
　　因此，药物的递送涉及的不再仅仅是药学的问题，它是一门非常综合的学科，需要统筹考虑生物、化学、材料等多个方面，这也是药剂学的独特所在。其他学科的PHD只需要就一门学科进行深入的钻研，但药剂学的博士生首先需要掌握各个学科的基础知识，例如研究病人病理及生理的生理药理学、分子生物学、细胞生物学，以及研究药物制剂在体外、体内性质和行为的生物药剂学、物理化学、药代动力学，以及对药物进行修饰和改造的药物化學、有机化学、药用高分子材料学等。此外，药剂学博士生还需要了解新兴的研究热点，比如顶级期刊《Nature》《Science》等发布的最新生理病理学研究到药物递送的最新成果，以及自己关注领域的相关研究，统统都需要有广泛且深入地了解，在此基础上对自己的研究课题深入挖掘，最终找到可以为自己所用的策略和手段进行药物制剂的研发。

真正的研究 不以发表文章为目标

　　在清华的“应用生物药剂学”课上，老师讲到了很多药剂学界突破性的发展。比如利用21世纪炙手可热的纳米概念，药剂学专家们研发出了纳米药物：采用物理和化学手段，将小分子的化疗药物封装在安全稳定的材料当中制成纳米级别的大小，基于肿瘤组织对纳米级药物的高效摄取，可以保证药物递送到肿瘤部位，而对于正常的细胞血管，纳米级大小的药物则无法透过，因此药物会特异性地聚集在肿瘤组织附近发挥杀伤效果，对正常组织没有毒副作用。
　　2016年，全球第一个纳米药物——在乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗中展现出优势的紫杉醇白蛋白纳米粒，在上市之后引起了轰动。紫杉醇是首次从红豆杉树皮中提取出来的新兴抗肿瘤药物，它通过抑制肿瘤细胞的分裂来达到较好的抗癌效果。但是作为一种细胞毒性的药物，紫杉醇也会对正常的细胞进行杀伤，同时其极低的水溶性导致在注射入人体后会产生过敏反应和毒性反应。为了优化紫杉醇化疗药物的性能，药剂界的科学家进行了大量的尝试，最终他们选用人体内大量存在的白蛋白作为紫杉醇的载体。白蛋白作为一种内源性的蛋白质，不仅避免了采用外源性材料的安全性和生物相容性的问题，还会在快速分裂和生长的肿瘤部位大量聚集，利用这一特性将紫杉醇连接在白蛋白上制成冻干制剂，极大地增加了紫杉醇的水溶性并降低了其在体内的毒副作用，白蛋白紫杉醇纳米粒的成功是药剂学上的一次重大突破，也将实验阶段不被看好的纳米药物成功推向了药物工业界。
　　合成或者筛选一个新的化学药物，可能需要20年甚至更久的时间，但是药剂学的出现就好比是新药开发的助推器和催化剂，从药物制剂到药物生产和临床应用，可能只需要两年。这既是药剂学与其他学科相比的优势，也是药剂学人的责任所在。
　　我的导师告诉我：真正的研究不能以发文章为目标，我们要做有价值的研究，应该以新研发的药物上市为最终目标。药剂学的研究在清华园里已经不再是为了满足个人的科研构想，而是要肩负起提高我国药剂学水平的任务。这也意味着我们所有的研究方案，从药物制剂的设计、合成再到药物制剂的评估，对方案的重复性都有着极高的要求，需要对制剂方案进行多次复现。 　　对我们来说，高大上的科学研究一旦要从实验室进入工业进行转化，那么平日里的实验就会变成一次次枯燥和索然无味的重复。以白蛋白纳米粒药物的制备和性能检测为例，首先需要通过去溶剂化法或乳化超声法诱发白蛋白自组装，将药物分散在白蛋白介质中，在通过PEG等的修饰和冻干制备白蛋白纳米粒，再通过紫外、高效液相色谱、柱层析、动态光散射等分析方法对白蛋白纳米粒的粒度、药物的包封率（药物结合白蛋白的比例）、载药量（产品中药物的质量占比）进行分析，最后还需要利用细胞实验和小鼠实验，分别在体内和体外验证药物的安全性和有效性。

　　按照导师要求，在合成和分析的每一个步骤中探究出满足设想的方案后，分别会有三个验证小组的同学按照同样的方案对技术路线进行复现，这一过程模拟了下游药厂在实际生产中的小规模生产，也对初步的技术方案和过程参数进行优化和确认。如果三个小组的实验结果出现一点儿偏差与不一致，就要从头开始分析每一步骤中可能出现的问题，并考虑实验人员在过程中所造成的的误差，这样不断重复、分析与改正，直到所有的实验结果保持一致，也就确认了技术方案的可重复性，才能进行下一步与药厂实际生产的对接。

　　導师说，在清华药学院，注定是要攻克药学领域“卡脖子”的问题。例如，被称为“癌中之王”的胰腺癌，患者的五年内生存期不到10%，从诊断到治疗无效去世往往只有几个月的时间，目前治疗其他癌症的一线药物基本对胰腺癌患者无效。针对胰腺癌特殊的肿瘤环境和特点进行化疗药物、免疫类药物的组装、修饰以及递送也是清华药剂学专业探究的重点。由于很多疗效显著的药物脂溶性强，导致其在体内无法发挥药效，针对难溶于水的药物的增溶策略，我们突破性地将实验室合成的潜力药物工业化。2020年成功地将开发的一种新型药物推入临床。此外，我们专业研究的重点还有利用肿瘤部位对脂质体高度摄取的特点，进行抗肿瘤药物和癌症疫苗的靶向递送策略等等这些亟待解决和突破的领域需要我们坐冷板凳进行枯燥乏味的实验。即便如此，一次成功的实验结果却能让我们笑逐颜开心满意足。
　　转眼间已经到了2020年末，博士生期间的大部分专业课已经完成，接下来的任务便是确定自己的研究课题、开展自己的实验研究。这也让我对未来在清华药剂学专业的读博生活更加期待，期待未来的我也能拥有师兄师姐们在谈论自己课题时的自信与坚定，也盼望我可以传承他们在失败打击下继续开展实验的决心与坚持，希望当我在五年后穿上博士服、戴上博士帽，接受导师拨穗时，能问心无愧地告诉自己：你做到了。
　　责任编辑：陈思