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[摘要] 目的 探讨体检人群血清胱抑素C（Cys C）水平对颈动脉粥样硬化形成的影响作用。 方法 应用彩色多普勒超声检测技术，对体检人员进行双侧颈动脉内膜中层厚度（IMT）测定，根据有无颈动脉粥样硬化将体检者分为颈动脉粥样硬化组和正常对照组，每组各134例。再将颈动脉粥样硬化组根据有无斑块分为斑块组和无斑块组。采用乳胶颗粒增强免疫比浊法（PETIA）检测血清胱抑素C水平及相关生化指标，进行组间比较，分析血清胱抑素C对颈动脉粥样硬化形成的影响作用。 结果 ①颈动脉粥样硬化组血清胱抑素C、胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平均明显高于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。②颈动脉斑块组血清胱抑素C、胆固醇、低密度脂蛋白水平均高于无斑块组，差异有统计学意义（P<0.05）。③等级相关分析发现：血清胱抑素C水平与颈动脉粥样硬化内膜厚度呈显著相关（P<0.01）。④多因素Logistic回归分析示高水平血清胱抑素C、年龄是颈动脉粥样硬化斑块形成的危险因素。 结论 体检人群血清胱抑素C水平与颈动脉粥样硬化形成密切相关，是颈动脉粥样硬化斑块形成的重要危险因素。
[关键词] 血清胱抑素C；颈动脉粥样硬化；体检人群；颈动脉内膜中层厚度
[中图分类号] R446.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）20-0022-04
[Abstract] Objective To explore the significance of serum cystatin C（Cys C） levels on carotid atherosclerosis formation in physical examination people. Methods The technology of color doppler ultrasonography was applied as a physical examination measurement to calculate the bilateral carotid intima-media thickness（IMT） of physical examination people. Carotid atherosclerosis was found in 134 samples. These samples were further divided into two groups according to whether they had atherosclerotic plaque formation. People without carotid atherosclerosis were considered as the normal control. The level of serum cystatin C and its related biochemical indicators were detected by latex enhanced turbidimetric immunoassay. Statistical analysis was used to investigate the influence of serum cystatin C on carotid artery atherosclerosis formation. Results ①The levels of serum Cys C，total cholesterol （TC），low density lipoprotein （LDL） and triglyceride（TG） in the group with thickened carotid intima-media or atherosclerotic plaque were significantly higher than those groups without it（P<0.05）.②The levels of serum Cys C，TC and LDL were significantly higher in plaque group than the group without plaque（P<0.05）. ③The analysis of spearman rank correlation demonstrated that there was a significant correlation between the level of Cys C and carotid atherosclerosis intima-media thickness（P<0.01）.④High Cys C level and age were shown as independent risk factors in the formation of carotid atherosclerotic plaque on Logistic regression analysis. Conclusion Serum cystatin C level is closely related to carotid atherosclerosis in the physical examination people，and it is also a critical risk factor in the formation of carotid atherosclerosis.
[Key words] Serum cystatin C； Carotid atherosclerosis； Physical examination people； Carotid intima-media thickness
研究证实，动脉粥样硬化的发病机制与多种组织蛋白酶的过度表达和相应抑制剂的表达下降相关[1]。血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C（血清胱抑素C，Cys C）是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过参与炎症、细胞外基质重建等过程而与动脉硬化的发生发展密切相关[2]，其水平高低与动脉硬化密切相关[3]。但目前国内有关健康体检人群的血清胱抑素C与颈动脉硬化相关性研究报道较少。本文通过分析我院门诊体检的健康人群的颈动脉状态、血清胱抑素C及血生化指标，旨在探讨其与颈动脉粥样硬化及斑块形成的关系，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选取2013年8月～2015年5月在我院门诊体检的人群，应用彩色多普勒超声检测技术测定双侧颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT），发现颈动脉硬化者134例。其中男77例，女57例，年龄38～89岁，平均（65.3±8.9）岁。分组及纳入标准：（1）根据颈动脉彩色多普勒超声检查结果，将体检者分为颈动脉粥样硬化组及颈动脉IMT正常对照组。其中颈动脉粥样硬化组按颈动脉内膜中层厚度及形态再分成两组：①颈动脉粥样硬化无斑块形成64例（无斑块组）：1.0 mm≤IMT<1.5 mm；②颈动脉粥样硬化有斑块形成70例（斑块组）：动脉壁的内-中膜不连续性增厚及不均匀性、IMT≥1.5 mm，且局部隆起，向管腔内突起。（2）另选取同期在我院体检的正常对照组134例（对照组）：颈动脉内膜中层厚度（IMT）<1.0 mm。对照组与颈动脉粥样硬化组一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2排除标准
具有以下任何一种疾病或相关病史的患者均予以排除：①肝肾功能不全、肿瘤、血液系统疾病、明显感染患者；②有痛风病史，近期服用过B族维生素、雌激素、叶酸治疗，2周内有手术外伤史患者。
1.3颈动脉彩超检测
仪器：使用Philips iU22 超声诊断仪，探头频率7.5～10.0 MHz。方法：检查时患者采用仰卧位，薄枕垫颈部，头后仰同时略偏向一侧以便颈部暴露。超声从颈根部向上探查至颈总动脉近心端，然后将探头向头侧移动沿其血管走行方向，越过颈动脉分叉处，探测颈内及颈外动脉，尽量探测到颈部最高位置之后，转动90°探头，顺血管走行显示横切面，分别测量各血管壁内-中膜，观察厚度、管壁有无不均匀性及不连续性增厚，管腔有无局部隆起，向管腔内突起，并做记录。颈动脉增厚或斑块形成的诊断标准按照美国超声心动图协会2008年颁布的颈动脉内中膜增厚及斑块形成的诊断指南[4]：颈动脉内膜中层厚度<1.0 mm为正常，≥1.0 mm为增厚，局限性内膜中层厚度≥1.5 mm为斑块形成。IMT增厚和（或）粥样斑块诊断为颈动脉粥样硬化。
1.4 血清生化检测
入选对象于清晨取空腹肘静脉血4 mL。采用乳胶颗粒增强免疫比浊法（PETIA）检测血清胱抑素C水平，同时测定空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）等，检测仪器为应用日立7600全自动生化分析仪。
1.5统计学方法
采用SPSS18.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，行正态性检验，符合正态分布，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；两个变量之间的相关性分析采用Pearson相关分析；对单因素分析有统计学差异的因素进一步采用多元Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 颈动脉粥样硬化组与正常对照组的血清胱抑素C及其他各项生化指标比较
颈动脉粥样硬化组患者FBG、HDL、BUN、Cr与正常对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；而血清胱抑素C、TC、LDL、TG与正常对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2颈动脉粥样硬化斑块组和无斑块组患者的一般情况比较
两组性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压病、冠心病及心房颤动患病率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；斑块组年龄较无斑块组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3颈动脉粥样硬化斑块组与无斑块组患者血清胱抑素C及相关生化指标比较
两组患者FBG、TG、 HDL、 BUN、 Cr比较，差异无统计学意义（P>0.05），而两组血清胱抑素C、TC、LDL比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4 颈动脉粥样硬化内膜厚度与血清胱抑素C的相关性分析
经Pearson相关分析，发现颈动脉粥样硬化内膜厚度与血清胱抑素C水平呈显著正相关（P<0.01）。
2.5 颈动脉粥样硬化斑块形成的危险因素的多因素Logistic回归分析
以颈动脉斑块（无=0，有=1）为因变量，选取差异有统计学意义的危险因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析显示：Cys C（OR=2.42，95%CI 1.06～5.48，P=0.031）、年龄（OR=1.02，95%CI 1.06～1.02，P=0.016）、三酰甘油（OR=1.02，95%CI 1.63～2.01，P=0.056）、低密度脂蛋白（OR=1.32，95%CI 1.71～3.06，P=0.061），其中，Cys C及年龄均与颈动脉粥样硬化斑块形成有关（P<0.05），提示血清胱抑素C水平、年龄是颈动脉粥样硬化的独立危险因素。
3 讨论
血清胱抑素C是一种低分子蛋白质，为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过调节半胱氨酸蛋白酶活性来维持细胞外基质降解与产生的动态平衡，同时对中性粒细胞的活动，包括迁移、吞噬性和趋化性产生影响，参与并调节炎性反应的过程。在非生理状态下，血清胱抑素C被大量释放，并能调节坏死和（或）炎症细胞释放出来的组织蛋白酶的部分活性作用[5]。
近年文献[6-9]报道血清胱抑素C参与了动脉粥样硬化的病理生理过程，可以预测冠状动脉疾病的发生[10]，且与脑血管疾病密切相关[11-13]。血清胱抑素C是脑梗死的一个独立危险因素，其中大动脉粥样硬化型脑梗死与血清胱抑素C水平升高密切相关[14]。但高水平血清胱抑素C作为冠心病及脑梗死的危险因素，其作用机制尚不清楚[14]。研究认为可能与以下三个方面相关：①血清胱抑素C被认为是反映早期肾损害的内源性标志物[15]，它从肾小球滤过，在近端小管代谢，与血清肌酐相比，能够更好地反映肾脏功能。肾功能不全是卒中的高危因素[16，17]，常伴随着全身微小炎症反应及氧化应激过程，这些进一步加速了动脉粥样硬化进程。②血清胱抑素C是一个重要的内源性组织蛋白酶抑制剂。人体内组织蛋白酶过度表达及抑制剂水平低下可能是动脉粥样硬化发病的主要机制[5，18]。Taglier N等[2]研究提示胱抑素C缺失、蛋白水解酶及其抑制剂在血管壁的失衡，可能造成动脉硬化的发生而发病，胱抑素C是血管事件的一个强有力的独立预测因子。此外，还有研究者认为脑梗死患者脑脊液中的胱抑素C透过损害的血脑屏障进入血液，导致血清胱抑素C含量明显升高[19]。 本研究主要探讨了体检人群血清胱抑素C水平与颈动脉粥样硬化和动脉硬化斑块形成的相关性，结果显示颈动脉粥样硬化无斑块组及斑块组血清胱抑素C水平显著高于对照组，颈动脉粥样硬化斑块组血清胱抑素C水平显著高于颈动脉粥样硬化无斑块组。因此，说明血清胱抑素C在颈动脉粥样硬化发生发展以及继发脑血管病变过程中可能起着重要作用，其机制可能是在颈动脉粥样硬化患者中，炎症反应与血清胱抑素C的表达失衡有关[1，20]，最终导致颈动脉粥样硬化发生与发展。Bengsson等[21]的动物研究显示胱抑素C参与了动脉粥样硬化的形成，因其发现胱抑素C可以干涉动脉粥样硬化斑块的消退及其稳定性的改变。但人体内血清胱抑素C浓度水平是否与动脉粥样硬化斑块的发展、消退及稳定性相关，尚未定论。本研究通过Pearson相关分析，发现颈动脉粥样硬化内膜厚度与血清胱抑素C水平呈显著正相关。
此外，本研究结果还显示有斑块组和无斑块组患者在性别、吸烟、饮酒、既往有无高血压病、糖尿病、冠心病、心房颤动以及空腹血糖、三酰甘油、尿素氮、肌酐水平等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）；而年龄、胱抑素C、胆固醇、低密度脂蛋白比较差异有统计学意义（P<0.05）；进一步对颈动脉粥样硬化斑块形成相关危险因素的Logistic回归分析发现，除年龄外，血清胱抑素C参与颈动脉粥样硬化斑块的形成，是一个独立危险因素。
综上所述，本研究提示在体检人群中血清胱抑素C水平升高是颈动脉粥样硬化及斑块形成的独立高危因素，血清胱抑素C在动脉硬化的早期诊断及防治方面的临床意义值得进一步研究。
[参考文献]
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[21] Bengtsson E，To F，Grubb A，et al. Absence of the protease inhibitor cystatin C in inflammatory cells results in larger plaque area in plaque regression of apoE-deficient mice[J]. Atherosclerosis，2005，180（1）：45-53.
（收稿日期：2016-03-28）
[关键词] 血清胱抑素C；颈动脉粥样硬化；体检人群；颈动脉内膜中层厚度
[中图分类号] R446.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）20-0022-04
[Abstract] Objective To explore the significance of serum cystatin C（Cys C） levels on carotid atherosclerosis formation in physical examination people. Methods The technology of color doppler ultrasonography was applied as a physical examination measurement to calculate the bilateral carotid intima-media thickness（IMT） of physical examination people. Carotid atherosclerosis was found in 134 samples. These samples were further divided into two groups according to whether they had atherosclerotic plaque formation. People without carotid atherosclerosis were considered as the normal control. The level of serum cystatin C and its related biochemical indicators were detected by latex enhanced turbidimetric immunoassay. Statistical analysis was used to investigate the influence of serum cystatin C on carotid artery atherosclerosis formation. Results ①The levels of serum Cys C，total cholesterol （TC），low density lipoprotein （LDL） and triglyceride（TG） in the group with thickened carotid intima-media or atherosclerotic plaque were significantly higher than those groups without it（P<0.05）.②The levels of serum Cys C，TC and LDL were significantly higher in plaque group than the group without plaque（P<0.05）. ③The analysis of spearman rank correlation demonstrated that there was a significant correlation between the level of Cys C and carotid atherosclerosis intima-media thickness（P<0.01）.④High Cys C level and age were shown as independent risk factors in the formation of carotid atherosclerotic plaque on Logistic regression analysis. Conclusion Serum cystatin C level is closely related to carotid atherosclerosis in the physical examination people，and it is also a critical risk factor in the formation of carotid atherosclerosis.
[Key words] Serum cystatin C； Carotid atherosclerosis； Physical examination people； Carotid intima-media thickness
研究证实，动脉粥样硬化的发病机制与多种组织蛋白酶的过度表达和相应抑制剂的表达下降相关[1]。血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C（血清胱抑素C，Cys C）是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过参与炎症、细胞外基质重建等过程而与动脉硬化的发生发展密切相关[2]，其水平高低与动脉硬化密切相关[3]。但目前国内有关健康体检人群的血清胱抑素C与颈动脉硬化相关性研究报道较少。本文通过分析我院门诊体检的健康人群的颈动脉状态、血清胱抑素C及血生化指标，旨在探讨其与颈动脉粥样硬化及斑块形成的关系，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选取2013年8月～2015年5月在我院门诊体检的人群，应用彩色多普勒超声检测技术测定双侧颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT），发现颈动脉硬化者134例。其中男77例，女57例，年龄38～89岁，平均（65.3±8.9）岁。分组及纳入标准：（1）根据颈动脉彩色多普勒超声检查结果，将体检者分为颈动脉粥样硬化组及颈动脉IMT正常对照组。其中颈动脉粥样硬化组按颈动脉内膜中层厚度及形态再分成两组：①颈动脉粥样硬化无斑块形成64例（无斑块组）：1.0 mm≤IMT<1.5 mm；②颈动脉粥样硬化有斑块形成70例（斑块组）：动脉壁的内-中膜不连续性增厚及不均匀性、IMT≥1.5 mm，且局部隆起，向管腔内突起。（2）另选取同期在我院体检的正常对照组134例（对照组）：颈动脉内膜中层厚度（IMT）<1.0 mm。对照组与颈动脉粥样硬化组一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2排除标准
具有以下任何一种疾病或相关病史的患者均予以排除：①肝肾功能不全、肿瘤、血液系统疾病、明显感染患者；②有痛风病史，近期服用过B族维生素、雌激素、叶酸治疗，2周内有手术外伤史患者。
1.3颈动脉彩超检测
仪器：使用Philips iU22 超声诊断仪，探头频率7.5～10.0 MHz。方法：检查时患者采用仰卧位，薄枕垫颈部，头后仰同时略偏向一侧以便颈部暴露。超声从颈根部向上探查至颈总动脉近心端，然后将探头向头侧移动沿其血管走行方向，越过颈动脉分叉处，探测颈内及颈外动脉，尽量探测到颈部最高位置之后，转动90°探头，顺血管走行显示横切面，分别测量各血管壁内-中膜，观察厚度、管壁有无不均匀性及不连续性增厚，管腔有无局部隆起，向管腔内突起，并做记录。颈动脉增厚或斑块形成的诊断标准按照美国超声心动图协会2008年颁布的颈动脉内中膜增厚及斑块形成的诊断指南[4]：颈动脉内膜中层厚度<1.0 mm为正常，≥1.0 mm为增厚，局限性内膜中层厚度≥1.5 mm为斑块形成。IMT增厚和（或）粥样斑块诊断为颈动脉粥样硬化。
1.4 血清生化检测
入选对象于清晨取空腹肘静脉血4 mL。采用乳胶颗粒增强免疫比浊法（PETIA）检测血清胱抑素C水平，同时测定空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）等，检测仪器为应用日立7600全自动生化分析仪。
1.5统计学方法
采用SPSS18.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，行正态性检验，符合正态分布，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；两个变量之间的相关性分析采用Pearson相关分析；对单因素分析有统计学差异的因素进一步采用多元Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 颈动脉粥样硬化组与正常对照组的血清胱抑素C及其他各项生化指标比较
颈动脉粥样硬化组患者FBG、HDL、BUN、Cr与正常对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；而血清胱抑素C、TC、LDL、TG与正常对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2颈动脉粥样硬化斑块组和无斑块组患者的一般情况比较
两组性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压病、冠心病及心房颤动患病率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；斑块组年龄较无斑块组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3颈动脉粥样硬化斑块组与无斑块组患者血清胱抑素C及相关生化指标比较
两组患者FBG、TG、 HDL、 BUN、 Cr比较，差异无统计学意义（P>0.05），而两组血清胱抑素C、TC、LDL比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4 颈动脉粥样硬化内膜厚度与血清胱抑素C的相关性分析
经Pearson相关分析，发现颈动脉粥样硬化内膜厚度与血清胱抑素C水平呈显著正相关（P<0.01）。
2.5 颈动脉粥样硬化斑块形成的危险因素的多因素Logistic回归分析
以颈动脉斑块（无=0，有=1）为因变量，选取差异有统计学意义的危险因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析显示：Cys C（OR=2.42，95%CI 1.06～5.48，P=0.031）、年龄（OR=1.02，95%CI 1.06～1.02，P=0.016）、三酰甘油（OR=1.02，95%CI 1.63～2.01，P=0.056）、低密度脂蛋白（OR=1.32，95%CI 1.71～3.06，P=0.061），其中，Cys C及年龄均与颈动脉粥样硬化斑块形成有关（P<0.05），提示血清胱抑素C水平、年龄是颈动脉粥样硬化的独立危险因素。
3 讨论
血清胱抑素C是一种低分子蛋白质，为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过调节半胱氨酸蛋白酶活性来维持细胞外基质降解与产生的动态平衡，同时对中性粒细胞的活动，包括迁移、吞噬性和趋化性产生影响，参与并调节炎性反应的过程。在非生理状态下，血清胱抑素C被大量释放，并能调节坏死和（或）炎症细胞释放出来的组织蛋白酶的部分活性作用[5]。
近年文献[6-9]报道血清胱抑素C参与了动脉粥样硬化的病理生理过程，可以预测冠状动脉疾病的发生[10]，且与脑血管疾病密切相关[11-13]。血清胱抑素C是脑梗死的一个独立危险因素，其中大动脉粥样硬化型脑梗死与血清胱抑素C水平升高密切相关[14]。但高水平血清胱抑素C作为冠心病及脑梗死的危险因素，其作用机制尚不清楚[14]。研究认为可能与以下三个方面相关：①血清胱抑素C被认为是反映早期肾损害的内源性标志物[15]，它从肾小球滤过，在近端小管代谢，与血清肌酐相比，能够更好地反映肾脏功能。肾功能不全是卒中的高危因素[16，17]，常伴随着全身微小炎症反应及氧化应激过程，这些进一步加速了动脉粥样硬化进程。②血清胱抑素C是一个重要的内源性组织蛋白酶抑制剂。人体内组织蛋白酶过度表达及抑制剂水平低下可能是动脉粥样硬化发病的主要机制[5，18]。Taglier N等[2]研究提示胱抑素C缺失、蛋白水解酶及其抑制剂在血管壁的失衡，可能造成动脉硬化的发生而发病，胱抑素C是血管事件的一个强有力的独立预测因子。此外，还有研究者认为脑梗死患者脑脊液中的胱抑素C透过损害的血脑屏障进入血液，导致血清胱抑素C含量明显升高[19]。 本研究主要探讨了体检人群血清胱抑素C水平与颈动脉粥样硬化和动脉硬化斑块形成的相关性，结果显示颈动脉粥样硬化无斑块组及斑块组血清胱抑素C水平显著高于对照组，颈动脉粥样硬化斑块组血清胱抑素C水平显著高于颈动脉粥样硬化无斑块组。因此，说明血清胱抑素C在颈动脉粥样硬化发生发展以及继发脑血管病变过程中可能起着重要作用，其机制可能是在颈动脉粥样硬化患者中，炎症反应与血清胱抑素C的表达失衡有关[1，20]，最终导致颈动脉粥样硬化发生与发展。Bengsson等[21]的动物研究显示胱抑素C参与了动脉粥样硬化的形成，因其发现胱抑素C可以干涉动脉粥样硬化斑块的消退及其稳定性的改变。但人体内血清胱抑素C浓度水平是否与动脉粥样硬化斑块的发展、消退及稳定性相关，尚未定论。本研究通过Pearson相关分析，发现颈动脉粥样硬化内膜厚度与血清胱抑素C水平呈显著正相关。
此外，本研究结果还显示有斑块组和无斑块组患者在性别、吸烟、饮酒、既往有无高血压病、糖尿病、冠心病、心房颤动以及空腹血糖、三酰甘油、尿素氮、肌酐水平等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）；而年龄、胱抑素C、胆固醇、低密度脂蛋白比较差异有统计学意义（P<0.05）；进一步对颈动脉粥样硬化斑块形成相关危险因素的Logistic回归分析发现，除年龄外，血清胱抑素C参与颈动脉粥样硬化斑块的形成，是一个独立危险因素。
综上所述，本研究提示在体检人群中血清胱抑素C水平升高是颈动脉粥样硬化及斑块形成的独立高危因素，血清胱抑素C在动脉硬化的早期诊断及防治方面的临床意义值得进一步研究。
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（收稿日期：2016-03-28）