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摘要：目的 探讨晚期胃癌患者行FLOT方案联合信迪利单抗转化治疗后的治疗效果。方法 回顾性分析长治医学院附属和济医院胃肠外科2018年2月至2020年12月，33例不可切除胃癌行FLOT方案联合信迪利单抗转化治疗病例。经多学科联合会诊（multiple disciplinary team，MDT）后评估为可根治手术的患者于最后一个术前化疗周期后的3-4周行手术治疗。结果 （1）经转化治疗后，33例患者中，部分缓解（partial response，PR）18例，疾病稳定（stable disease，SD）10例，疾病进展（progressive disease，PD）5例，客观缓解率（objective response rate，ORR）为54.5%。（2）经转化治疗后13例患者行手术治疗，R0切除率为61.5%，术中出血量为（250±150）mL，淋巴结清扫数目为（26±10）枚，术后胃肠功能恢复时间为（156±24）h。术后并发症发生率为38.5%，术后住院时间为（19±6）d。结论 FLOT方案联合信迪利单抗应用于晚期胃癌转化治疗中可以获得较高的客观缓解率和R0切除率，且安全可靠。
关键词：FLOT化疗方案;信迪利单抗;晚期胃癌;转化治疗;化疗;外科手术; 疗效
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-437-02
在我国，胃癌在恶性肿瘤中的发病率及死亡率均排名第二位[1]。由于早期胃癌症状不明显，通常诊断出来时已经达到进展期甚至晚期，预后通常较差。对于晚期胃癌的治疗，美国NCCN指南、欧洲ESMO指南和日本胃癌规均推荐以全身化疗为主的姑息性治疗方案[2-4]，外科手术不是患者治疗的首选，除了由于肿瘤引起的梗阻、出血及穿孔等需姑息性切除。Wilke等[5]于1989年首次报道了不可切除胃癌的转化治疗，转化治疗是针对不可切除胃癌的患者，通过术前治疗，使不可切除因素出现部分或完全去除，并筛选出能获得R0切除的病例实施手术，最终由晚期到根治的逆向转变。目前已有少数研究表明部分晚期胃癌患者化疗后行手术治疗可延长生存时间，但关于晚期胃癌化疗后的手术指征及手术时机尚无统一标准。之前的研究表明，FLOT方案（多西他赛+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）应用于局部晚期胃癌及不可切除胃癌患者，可提高其治疗反应率和R0切除率，但进一步加入PD-1抑制剂是否能够使IV期不可切除胃癌患者获益尚不清楚。本研究旨在探讨FLOT方案联合信迪利单抗应用于晚期胃癌转化治疗的疗效分析，为临床治疗提供指导。
1 资料与方法
1.1.一般资料
选取自2018年2月至2020年12月长治医学院附属和济医院胃肠外科不可切除胃癌行FLOT方案联合信迪利单抗转化治疗病例33例。不可切除因素包括：（1）肝转移13例;（2）腹膜转移7例;（3）卵巢转移0例;（4）cN3并融合9例;（5）累及胰腺4例。肿瘤部位：贲门癌24例，胃体癌3例，胃窦癌6例。所选取应用FLOT方案联合信迪利单抗转化治疗的患者中，13例患者化疗后具备手术指征，行胃切除（R0切除或R1切除）。
1.2.方法
1.2.1 转化治疗方法及疗效评估
患者行FLOT方案联合信迪利单抗（多西他赛 剂量 50 mg/m2静点D1;奥沙利铂 剂量 85 mg/m2静点 D1;5-氟尿嘧啶 剂量2600mg/m2静点D1;亚叶酸钙 剂量200mg/m2静点 D1;信迪利单抗 剂量 200mg，静点，第1天，Q3W*3个周期;化疗前1 天给予患者地塞米松口服，50mg，减轻过敏，同时常规镇吐。多西他赛1小时输入，奥沙利铂3小时输入，氟尿嘧啶24小时持续滴入）。按照实体瘤反应评估标准，日本胃癌协会指南进行肿瘤化疗后反应分级，疗效分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。每4～6周行CT检查，测量评估肿瘤区域。
1.2.2 手术指征及手术方式
全部胃癌患者經化疗后缓解、降期或稳定，且经多学科联合会诊（multiple disciplinary team，MDT）评估，估计肿瘤可根治性切除治疗。经腹腔镜探查，肉眼确定无腹膜转移后行根治性胃切除术。
1.2.3 观察指标
（1）化疗疗效评估（完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展病例数），客观缓解率（objective response rate，ORR）。（2）转化手术治疗的患者的术中及术后情况：手术方式，术中情况（手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目、手术切缘）和术后情况（术后并发症、术后住院时间）。
2 结果
2.1 转化治疗疗效评估
经转化治疗后，33例患者中部分缓解（partial response，PR）18例，疾病稳定（stable disease，SD）10例，疾 病 进 展（progressive disease，PD）5例，ORR 为54.5%。
2.2 转化手术治疗的患者的术中及术后情况
转化手术治疗的13例患者中，1例行根治性全胃切除+D3淋巴结廓清术，10例行根治性全胃切除+D2淋巴结廓清术，1例行根治性远端胃切除+D2淋巴结清扫术，1例行近端胃切除+D2淋巴结清扫术（包括2例联合肝脏转移瘤切除、1例肝转移瘤RFA）。13例患者的手术时间为（315±185）min，术中出血量为（250±150）mL，淋巴结清扫数目为（26±10）枚，8例R0切除，R0切除率为61.5%，5例R1切除（4例肝脏切缘阳性），R1切除率为38.5%。术后胃肠功能恢复时间为（156±24）h。无死亡患者。5例患者中例出现术后并发症，其中肺炎2例、腹腔感染1例、切口感染2例，均经保守治疗后痊愈出院。13例患者术后住院时间为（19±6）d。 3 讨论
肿瘤细胞在发生发展的过程中。由于基因突变等原因表达一些新的抗原。这些新抗原作为“非己”物质，可以被机体的免疫系统识别和杀伤，机体可以通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤。但肿瘤细胞也可通过多种免疫机制、免疫抑制因子逃避机体免疫的识别和攻击，在机体免疫监视下继续发展，形成免疫逃逸[5]。针对此理论学说，近年来对于免疫检查点抑制剂的研究和应用越来越引起学者们的兴趣。免疫检查点是免疫细胞调节和控制免疫应答，同时保持自我耐受的信号通路分子，目前认为抑制性分子是肿瘤免疫治疗的有效靶点[6-7]。PD-1为T细胞表面的主要抑制性分子，在免疫应答的负性调控中发挥重要作用。在细胞[8]及动物实验[9]中均证实肿瘤微环境可诱导肿瘤表面PD-1的表达，且PD-1的表达可增强PD-1/PD-L1信号以抑制肿瘤微环境中的细胞毒性T淋巴细胞活化，促进肿瘤逃逸。PD-1抑制剂的应用在诱导并增强抗肿瘤免疫反应中可以起到重要作用。
进展期胃癌、复发胃癌的治疗不断发展，各种治疗方案也不断被发掘，患者的生存率得到了的提高[10]。不可切除胃癌预后差，2015 年《NCCN 胃癌临床实践指南》[11] 中正式推出了胃癌系统性治疗的理念主要是针对不可切除性胃癌，通过化疗和或结合放疗、靶点药物等综合治疗，使其病情完全或部分缓解，部分患者可行治愈性切除手术，延长生存期。以多西他赛为基础的FLOT方案尽管尚未被2017年版NCCN指南采纳，但在辅助治疗胃癌方面具有一定的潜力[12]。来自德国的FLOT3 Ⅱ期前瞻性研究应用多西他赛联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和四氢叶酸的化疗方案进行转化治疗，其ORR 达60%，评估为有效的病例全部行手术治疗，行手术治疗和未行手术治疗患者的 mOS 分别为 31.3个月和 15.9个月[13]。该项研究结果通过多西他赛为主的三药联合化疗方案筛选出化疗有效的人群，再行R0手术，提高患者预后。AIO-FLOT3 研究显示局限性转移的晚期胃癌患者经过4周期FLOT方案化疗后，手术切除率达到60%（36/ 60），MST 为31.3个月[14]。与之前研究相似，联合化疗偶尔可以将不可切除的胃癌转化为可切除的胃癌[15，16]，本研究中，FLOT方案应用于晚期胃癌转化治疗后ORR达54.5%，R0切除率61.5%，可以获得较高的R0切除率和缓解率，改善预后。理论上，转化治疗后的炎性反应和组织水肿可能增加胃癌患者的手术难度，增加手术出血量，延长手术时间，并影响术后切口愈合，增加术后并发症发生率。日本、韩国、新加坡的一项联合研究中[17]，晚期胃癌经转化治疗后术中出血量200ml，手术时间平均为180.Omin;甘强均[18]等研究中晚期胃癌经转化治疗后术中出血量（203.9±92.3）ml，手术时间（180.9±38.2）min;粱品[19]等的研究中，晚期胃癌经转化治疗后术中出血量（128±52）mL，手术时间（216±31）min;。本研究中，晚期胃癌经转化治疗后术中出血量（250±150）mL，手術时间（315±185）min。Ito等[20]回顾性分析了70例不可根治胃癌患者资料，14例经化疗后行手术治疗，术后并发症发生率为21.4%;Tanizawa等[20]的研究中术后并发症发生率为41.0%;梁品等[21]研究中术后并发症发生率为33.3%。本研究术后并发症发生率为38.5%，与上述文献数据相近。所以，FLOT方案联合信迪利单抗应用于晚期胃癌转化治疗与其他方案相比，具有一定安全性。
综上所述，FLOT方案联合信迪利单抗应用于晚期胃癌转化治疗中可以获得较高的客观缓解率和R0切除率，且安全可靠。本研究尚存不足，样本量偏少，且为回顾性分析，随访时间较短，仅能评估短期安全性及疗效，因此导致转化治疗的相关问题尚存在争议，其治疗效果有待进一步多中心大样本随机对照临床研究，评估长期安全性及疗效。
参考文献：
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[11]Boku N ， Yamamoto S ， Fukuda H ， et al. Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer： a randomised phase 3 study[J]. 2009， 10（11）：0-1069.
[12]徐澤宽. 2015年V1版《NCCN胃癌临床实践指南》更新解读[J]. 中国实用外科杂志， 2015（5）：512-514.
[13]邱海波， 周志伟. NCCN胃癌临床实践指南2017年第五版更新要点解读[J]. 中华胃肠外科杂志， 2018， 021（002）：160-164.
[14]Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgical Resection on Survival in Patients With Limited Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer[J]. Jama Oncology， 2017.
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[16]Nakajima T ， Ota K ， Ishihara S ， et al. Combined intensive chemotherapy and radical surgery for incurable gastric cancer[J]. Annals of Surgical Oncology， 1997， 4（3）：203-208.
[17]Tanabe. Preliminary trial of adjuvant surgery for advanced gastric cancer[J]. Oncology Letters， 2010， 1（4）：743.
[18]Kazumasa Fujitani， Han-Kwang Yang， Junki Mizusawa，等. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor （REGATTA）： a phase 3， randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology， 2016.
[19]甘强均，张启，李豪杰，等. 晚期胃癌转化治疗后手术切除13例疗效分析[J]. 中国实用外科杂志， 2017（37）：1139-1142.
[20]Huang J ， Yang Y ， Yang J ， et al. Regenerating gene family member 4 promotes growth and migration of gastric cancer through protein kinase B pathway[J]. International Journal of Clinical & Experimental Medicine， 2014， 7（9）：3037.
[21]梁品，曹亮，贾帅，胡祥.转化手术治疗Ⅳ期胃癌的临床疗效[J].中华消化外科杂志，2017，16（03）：245-250.
作者简介：
第一作者;韩明;1994.03;男;汉族;黑龙江人;硕士研究生;医师;普外科;山西省长治市城区解放东街161号长治医学院;046000。
通讯作者：毕志彬;1981.01，男;汉族;山西人;副主任医师;硕士生导师;长治医学院附属和济医院胃肠外科;山西省长治市城区太行东街271号;046011。
基金项目（项目，名称，编号）：山西省教育厅科技创新项目 MiR-92a靶向PTEN调控PI3K/AKT-mTOR信号通路在结直肠癌发生中的作用 2019L0696
关键词：FLOT化疗方案;信迪利单抗;晚期胃癌;转化治疗;化疗;外科手术; 疗效
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）07-437-02
在我国，胃癌在恶性肿瘤中的发病率及死亡率均排名第二位[1]。由于早期胃癌症状不明显，通常诊断出来时已经达到进展期甚至晚期，预后通常较差。对于晚期胃癌的治疗，美国NCCN指南、欧洲ESMO指南和日本胃癌规均推荐以全身化疗为主的姑息性治疗方案[2-4]，外科手术不是患者治疗的首选，除了由于肿瘤引起的梗阻、出血及穿孔等需姑息性切除。Wilke等[5]于1989年首次报道了不可切除胃癌的转化治疗，转化治疗是针对不可切除胃癌的患者，通过术前治疗，使不可切除因素出现部分或完全去除，并筛选出能获得R0切除的病例实施手术，最终由晚期到根治的逆向转变。目前已有少数研究表明部分晚期胃癌患者化疗后行手术治疗可延长生存时间，但关于晚期胃癌化疗后的手术指征及手术时机尚无统一标准。之前的研究表明，FLOT方案（多西他赛+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）应用于局部晚期胃癌及不可切除胃癌患者，可提高其治疗反应率和R0切除率，但进一步加入PD-1抑制剂是否能够使IV期不可切除胃癌患者获益尚不清楚。本研究旨在探讨FLOT方案联合信迪利单抗应用于晚期胃癌转化治疗的疗效分析，为临床治疗提供指导。
1 资料与方法
1.1.一般资料
选取自2018年2月至2020年12月长治医学院附属和济医院胃肠外科不可切除胃癌行FLOT方案联合信迪利单抗转化治疗病例33例。不可切除因素包括：（1）肝转移13例;（2）腹膜转移7例;（3）卵巢转移0例;（4）cN3并融合9例;（5）累及胰腺4例。肿瘤部位：贲门癌24例，胃体癌3例，胃窦癌6例。所选取应用FLOT方案联合信迪利单抗转化治疗的患者中，13例患者化疗后具备手术指征，行胃切除（R0切除或R1切除）。
1.2.方法
1.2.1 转化治疗方法及疗效评估
患者行FLOT方案联合信迪利单抗（多西他赛 剂量 50 mg/m2静点D1;奥沙利铂 剂量 85 mg/m2静点 D1;5-氟尿嘧啶 剂量2600mg/m2静点D1;亚叶酸钙 剂量200mg/m2静点 D1;信迪利单抗 剂量 200mg，静点，第1天，Q3W*3个周期;化疗前1 天给予患者地塞米松口服，50mg，减轻过敏，同时常规镇吐。多西他赛1小时输入，奥沙利铂3小时输入，氟尿嘧啶24小时持续滴入）。按照实体瘤反应评估标准，日本胃癌协会指南进行肿瘤化疗后反应分级，疗效分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。每4～6周行CT检查，测量评估肿瘤区域。
1.2.2 手术指征及手术方式
全部胃癌患者經化疗后缓解、降期或稳定，且经多学科联合会诊（multiple disciplinary team，MDT）评估，估计肿瘤可根治性切除治疗。经腹腔镜探查，肉眼确定无腹膜转移后行根治性胃切除术。
1.2.3 观察指标
（1）化疗疗效评估（完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展病例数），客观缓解率（objective response rate，ORR）。（2）转化手术治疗的患者的术中及术后情况：手术方式，术中情况（手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目、手术切缘）和术后情况（术后并发症、术后住院时间）。
2 结果
2.1 转化治疗疗效评估
经转化治疗后，33例患者中部分缓解（partial response，PR）18例，疾病稳定（stable disease，SD）10例，疾 病 进 展（progressive disease，PD）5例，ORR 为54.5%。
2.2 转化手术治疗的患者的术中及术后情况
转化手术治疗的13例患者中，1例行根治性全胃切除+D3淋巴结廓清术，10例行根治性全胃切除+D2淋巴结廓清术，1例行根治性远端胃切除+D2淋巴结清扫术，1例行近端胃切除+D2淋巴结清扫术（包括2例联合肝脏转移瘤切除、1例肝转移瘤RFA）。13例患者的手术时间为（315±185）min，术中出血量为（250±150）mL，淋巴结清扫数目为（26±10）枚，8例R0切除，R0切除率为61.5%，5例R1切除（4例肝脏切缘阳性），R1切除率为38.5%。术后胃肠功能恢复时间为（156±24）h。无死亡患者。5例患者中例出现术后并发症，其中肺炎2例、腹腔感染1例、切口感染2例，均经保守治疗后痊愈出院。13例患者术后住院时间为（19±6）d。 3 讨论
肿瘤细胞在发生发展的过程中。由于基因突变等原因表达一些新的抗原。这些新抗原作为“非己”物质，可以被机体的免疫系统识别和杀伤，机体可以通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤。但肿瘤细胞也可通过多种免疫机制、免疫抑制因子逃避机体免疫的识别和攻击，在机体免疫监视下继续发展，形成免疫逃逸[5]。针对此理论学说，近年来对于免疫检查点抑制剂的研究和应用越来越引起学者们的兴趣。免疫检查点是免疫细胞调节和控制免疫应答，同时保持自我耐受的信号通路分子，目前认为抑制性分子是肿瘤免疫治疗的有效靶点[6-7]。PD-1为T细胞表面的主要抑制性分子，在免疫应答的负性调控中发挥重要作用。在细胞[8]及动物实验[9]中均证实肿瘤微环境可诱导肿瘤表面PD-1的表达，且PD-1的表达可增强PD-1/PD-L1信号以抑制肿瘤微环境中的细胞毒性T淋巴细胞活化，促进肿瘤逃逸。PD-1抑制剂的应用在诱导并增强抗肿瘤免疫反应中可以起到重要作用。
进展期胃癌、复发胃癌的治疗不断发展，各种治疗方案也不断被发掘，患者的生存率得到了的提高[10]。不可切除胃癌预后差，2015 年《NCCN 胃癌临床实践指南》[11] 中正式推出了胃癌系统性治疗的理念主要是针对不可切除性胃癌，通过化疗和或结合放疗、靶点药物等综合治疗，使其病情完全或部分缓解，部分患者可行治愈性切除手术，延长生存期。以多西他赛为基础的FLOT方案尽管尚未被2017年版NCCN指南采纳，但在辅助治疗胃癌方面具有一定的潜力[12]。来自德国的FLOT3 Ⅱ期前瞻性研究应用多西他赛联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和四氢叶酸的化疗方案进行转化治疗，其ORR 达60%，评估为有效的病例全部行手术治疗，行手术治疗和未行手术治疗患者的 mOS 分别为 31.3个月和 15.9个月[13]。该项研究结果通过多西他赛为主的三药联合化疗方案筛选出化疗有效的人群，再行R0手术，提高患者预后。AIO-FLOT3 研究显示局限性转移的晚期胃癌患者经过4周期FLOT方案化疗后，手术切除率达到60%（36/ 60），MST 为31.3个月[14]。与之前研究相似，联合化疗偶尔可以将不可切除的胃癌转化为可切除的胃癌[15，16]，本研究中，FLOT方案应用于晚期胃癌转化治疗后ORR达54.5%，R0切除率61.5%，可以获得较高的R0切除率和缓解率，改善预后。理论上，转化治疗后的炎性反应和组织水肿可能增加胃癌患者的手术难度，增加手术出血量，延长手术时间，并影响术后切口愈合，增加术后并发症发生率。日本、韩国、新加坡的一项联合研究中[17]，晚期胃癌经转化治疗后术中出血量200ml，手术时间平均为180.Omin;甘强均[18]等研究中晚期胃癌经转化治疗后术中出血量（203.9±92.3）ml，手术时间（180.9±38.2）min;粱品[19]等的研究中，晚期胃癌经转化治疗后术中出血量（128±52）mL，手术时间（216±31）min;。本研究中，晚期胃癌经转化治疗后术中出血量（250±150）mL，手術时间（315±185）min。Ito等[20]回顾性分析了70例不可根治胃癌患者资料，14例经化疗后行手术治疗，术后并发症发生率为21.4%;Tanizawa等[20]的研究中术后并发症发生率为41.0%;梁品等[21]研究中术后并发症发生率为33.3%。本研究术后并发症发生率为38.5%，与上述文献数据相近。所以，FLOT方案联合信迪利单抗应用于晚期胃癌转化治疗与其他方案相比，具有一定安全性。
综上所述，FLOT方案联合信迪利单抗应用于晚期胃癌转化治疗中可以获得较高的客观缓解率和R0切除率，且安全可靠。本研究尚存不足，样本量偏少，且为回顾性分析，随访时间较短，仅能评估短期安全性及疗效，因此导致转化治疗的相关问题尚存在争议，其治疗效果有待进一步多中心大样本随机对照临床研究，评估长期安全性及疗效。
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作者简介：
第一作者;韩明;1994.03;男;汉族;黑龙江人;硕士研究生;医师;普外科;山西省长治市城区解放东街161号长治医学院;046000。
通讯作者：毕志彬;1981.01，男;汉族;山西人;副主任医师;硕士生导师;长治医学院附属和济医院胃肠外科;山西省长治市城区太行东街271号;046011。
基金项目（项目，名称，编号）：山西省教育厅科技创新项目 MiR-92a靶向PTEN调控PI3K/AKT-mTOR信号通路在结直肠癌发生中的作用 2019L0696