论文部分内容阅读
摘 要 甲状腺未分化癌是恶性程度最高的肿瘤之一，发病率低，但死亡率却极高，多见于老年女性，表现为迅速增大的颈部肿块，有明显周围组织受累症状，易发生早期转移。甲状腺未分化癌的组织学特点取决于梭形细胞、鳞状或上皮样细胞、巨细胞三种成分的构成，细胞多形性明显，核分裂像多见，表现为肉瘤样、表皮样甚至鳞样形态改变，或其他罕见形态变异型。肿瘤细胞通常表达角蛋白和PAX-8，而甲状腺球蛋白（Tg）及转录因子（TTF-1）阴性。分子遗传学改变主要包括信号转导通路上关键节点的突变、染色体异常以及表观遗传学改变。未分化癌的组织学起源尚未完全明确，普遍认为可能是分化好的甲状腺癌去分化的终末阶段。
关键词 甲状腺癌 未分化 组织学
中图分类号：R736.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）06-0007-04
Pathological diagnosis of undifferentiated thyroid carcinoma
TANG Feng， DU Zunguo（1. Department of Pathology， Shanghai Jing ’an District Central Hospital， Shanghai 200040， China； 2. Department of Pathology， Huashan
Hospital of Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Undifferentiated thyroid carcinoma （UTC） is one of the most aggressive malignant tumors with lower morbidity and higher mortality. UTC usually occurs in elderly female patients. Most cases present with a rapidly enlarging neck mass with local compressive symptoms and early metastases. The morphological features depend on admixture of three main histological patterns（spindle， giant and epithelioid cells）with marked pleomorphism and numerous mitoses. It shows sarcomatoid， epithelioid-squamoid or other rare variants changes. Tumor cells are usually immunoreactive for cytokeratin and PAX-8， but negative for thyroglobulin and TTF-1. The genetic changes include mutations of the key-points in signal pathway， aberrations of chromosomal regions， and modifications of epigenetic targets. It is widely accepted that UTC represents a terminal dedifferentiated of well differentiated thyroid carcinoma， although the definite histogenesis is not clear.
KEY WORDS thyroid carcinoma； undifferentiated； histology
甲状腺未分化癌（undifferentiated thyroid carcinoma，UTC）又称间变性癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），是一种罕见的高度恶性上皮性肿瘤，在所有甲状腺癌中不足5%。UTC也是全身最致命性肿瘤之一，死亡率超过90%，占所有甲状腺癌死亡病例的半数以上，中位生存期仅6个月左右[1]。UTC全部或部分由未分化细胞构成，可直接发生于甲状腺滤泡，亦可发生于分化好的甲状腺癌，此类细胞仅能通过免疫表型或超微结构辨识其上皮源性。由于在形态学上UTC表现形式多样，与其他甲状腺原发性肿瘤可有部分形态重叠，甚至免疫与遗传学特点亦有重叠，因此其鉴别诊断非常困难。本文将对UTC病理诊断中遇到的若干问题进行探讨，以利于临床精确诊断与处理。
1 UTC的临床特点
UTC多见于老年人，中位年龄为65岁，女性占60%～70%[1-2]，通常表现为迅速增大的甲状腺肿块，易侵犯周围组织与脏器，逐渐出现压迫与牵扯症状，如声音嘶哑（77%）、吞咽困难（56%）、声带麻痹（49%）、颈部疼痛（29%）及呼吸困难（19%）[2]。约1/3的患者在初诊时已出现邻近区域淋巴结及喉返神经受累，远处转移亦常有发生，最常见的部位是肺，其次为骨[2]。肿块的快速生长可导致甲状腺内出血及坏死，偶而引起甲状腺毒症及颈部剧痛，触诊时可发现颈部巨大肿块，结节状，质实有压痛。
2 UTC的形态学特点
UTC体积大，呈灰白至灰褐色，鱼肉样，常见坏死及出血，可有边界，但大多数肿块与周围组织分界不清。细胞学检查可见少量淋巴及单核细胞背景，肿瘤细胞单个或成簇分布，细胞呈鳞状、巨细胞样或梭形。细胞质丰富，无明确边界，嗜酸性。细胞核明显异形或怪异，染色质粗块状，有单个或多个明显核仁，核分裂像多见，包括病理性核分裂像[1，3-4]。UTC组织学特点取决于梭形细胞、鳞状或上皮样细胞、巨细胞三种主要细胞成分的构成，表现为以梭形和巨细胞为主的肉瘤样形态，以上皮样细胞为主的癌样形态，或两者混合[1，3]。梭形细胞往往密集排列成束状或席纹状，细胞异形明显，与真性肉瘤（纤维或平滑肌肉瘤等）难以区分，亦可见血管外皮瘤样模式；肿瘤细胞亦可稀疏，出现明显的纤维母细胞或肌纤维母细胞增生性病变（如纤维瘤病或结节性筋膜炎），间质可胶原化玻璃样变，细胞异形不明显，但围绕血管残影的凝固性坏死、明显的核分裂像、完全蚕食血管腔都提示UTC[3-4]。巨细胞出现时，多形性明显，有奇异核、丰富的嗜酸性胞质，散在分布于略小的单核样肿瘤细胞中间，分布呈实片状、假腺样或假血管样结构，核分裂像与坏死明显，类似多形性未分化肉瘤；肿瘤内常见显著的炎性背景，尤其是中性粒细胞及淋巴细胞，类似富含炎性细胞的未分化肉瘤[1，3]。骨、软骨、横纹肌以及对应肿瘤的结构都可以出现异源性成分，尤其表现为横纹肌、破骨样多核巨细胞分化时，代表了一种少见形态变异亚型[3]。在以上皮样细胞为主时，组织形态相对均一，细胞呈多边形，胞质丰富，核圆，细胞排列成假腺样或实性巢片状，混杂有纤维性间质成分，在20%的病例中可见到鳞样分化，但往往与其他梭形、巨细胞成分混合[3]。当上皮样细胞分化较差、巢片状分布、伴大量淋巴及浆细胞浸润时，类似鼻咽癌[3]。在肿瘤取材充分的情况下，往往三种形态的细胞成分都能发现，混合存在，尤以一或两种成分为主。肿瘤往往呈浸润性生长，甲状腺滤泡成分可被完全取代或散在陷入其中，肿瘤可侵犯至甲状腺被膜外，累及神经、脂肪、血管及气管等。 3 形态学变异型
鳞癌样或表皮样型瘤细胞分化呈鳞状上皮样，与普通鳞癌类似，细胞卵圆或多边形，界限清晰，偶见角化现象，核圆或卵圆，部分呈空泡状，核仁明显[1，3]。
寡细胞型类似木样甲状腺炎，呈浸润性生长，瘤内细胞稀少，梭形细胞类似纤维母细胞，核轻度异形，间质明显致密硬化，可伴有梗死，少量淋巴细胞浸润[3，5]。破骨巨细胞型类似骨与软组织的巨细胞瘤，破骨样巨细胞散在于单个核的肿瘤细胞中，巨细胞为反应性成分，具有单核组织细胞表型[3]。横纹肌样型特征为大的多边形或卵圆形肿瘤细胞巢片状分布，黏附性差，核偏位，扭曲多变，异形明显，核仁突出，胞质丰富，嗜酸性，可见包涵体样物[3，6]。淋巴上皮瘤样型丰富的淋巴细胞背景中见巢状、条索状的上皮细胞，核大，染色质稀疏，空泡状，核仁明显[3，7]。
4 UTC的免疫表型与分子遗传学特点
UTC的免疫表型复杂多样，上皮源性标记角蛋白（CK）阳性率为40%～100%不等，单一的CK染色结果常不一致，通常联合几种CK套餐检测可提高检出率[1]。上皮膜抗原（EMA）主要表达于上皮样或鳞样分化细胞中（30%～50%），而间叶标志Vimentin在所有梭形细胞中都有表达[1，3]。肿瘤细胞不表达甲状腺球蛋白（Tg）、促甲状腺激素（TSH）受体、降钙素及甲状腺转录因子（TTF-1）等组织特异性标志，却一致性强表达TP53[3]。近来研究发现，一种转录因子配对盒基因（PAX-8）在79%的UTC（92%为鳞样分化）中有表达，而在头颈部的其他鳞癌中不表达[3]。
遗传学的累积效应是肿瘤发生与发展的始动效应，与其他肿瘤类似，UTC的分子遗传学改变也是复杂多样，但在众多差异中又有其独特性：①体细胞基因突变：主要发生于细胞信号转导通路（如MARK，PI3K，Wnt等）的几个节点[3]。在6%～50%UTC的病例中有RAS基因突变，在乳头状癌常见RET/PTC基因重排，而在UTC中几乎未发现，类似的Braf基因突变发生率在25%左右，也远低于乳头状癌的50%。相反，PIK3CA突变率达23%，远高于其他癌。TERT启动子的突变发生率为33%～50%，尤其在Braf或RAS突变患者，可能在疾病后期进展中发挥作用。在25%～60%的UTC存在CTNNB1（ -catenin）突变，影响细胞黏附与上皮间质转化。除了促癌基因激活，抑癌基因失活也起有重要作用，超过50%的UTC有p53基因失活性突变，而PTEN为4%～16%。②染色体异常：研究发现UTC基因组的不稳定性与DNA拷贝量的变化呈异质性，尚无特异性结果，如3p、11q获得及5q缺失都是肿瘤发生的后期事件，且染色体基因组的异常与UTC的生物学特点及结局不完全相关[3]。③表观遗传学改变：主要涉及DNA甲基化与组蛋白修饰、沉默基因表达等，在肿瘤的去分化与增殖异质性上发挥重要作用，但有关UTC的研究较少，仅陆续发现与分化相关的基因SLC5A5及NKX2-1甲基化。另外，在甲状腺癌中，组蛋白H3的乙酰化呈高水平，利用组蛋白去乙酰化抑制剂可促进甲状腺癌细胞再分化，改善其对化疗药物的敏感性，说明UTC存在明确的潜在治疗预期的表观遗传学改变[8]。
5 UTC的鉴别诊断
肉瘤样或梭形细胞形态的UTC类似软组织肿瘤，如无典型分化好的癌区域或在无法证实其上皮分化的前提下，仅从形态上两者难以鉴别。对诊断UTC有重要提示作用的是：①肿瘤地图状栅栏样坏死（类似胶质母细胞瘤的坏死）；②肿瘤侵犯大静脉或动脉；③免疫组化的辅助作用。需要谨记的是，甲状腺的原发肉瘤非常罕见，转移就更罕见，若碰到此类情况，首先考虑UTC，但需与各种间叶软组织肉瘤鉴别，另外也要考虑某些甲状腺肿瘤或病变的梭形细胞改变，具体鉴别诊断见表1。上皮样或鳞样形态UTC的鉴别诊断首先要排除邻近器官癌的直接侵犯或转移，其次应注意甲状腺肿瘤及非肿瘤性病变（表1）。
6 UTC的组织起源
UTC代表分化好的甲状腺癌去分化的终末阶段已得到绝大多数学者的认可，在长期患有甲状腺肿患者、先前存在未完善治疗的甲状腺乳头状癌及滤泡性癌的患者中，UTC发生比例较高。同样，仔细取材检查UTC肿块，发现80%～90%患者或多或少有分化好的甲状腺癌成分[9]，因此，有人推测在未分化成分中那些边界清晰的玻璃样变性硬化结节可能是分化好的癌成分退变结果。另外，从一些甲状腺癌转移灶中可以发现瘤细胞的去分化转变，也支持此观点[3]。然而，分子遗传学研究显示，UTC与分化好的甲状腺癌并不完全类似，因此绝非所有UTC都是分化好的甲状腺癌的恶性进展。
参考文献
[1] The International Agency for Reserch on Cancer， DeLellis R， Lloyd R， et al. Pathology and genetics of tumors of endocrine organs（IARC WHO Classification of Tumors）[M]. Lyon： World Health Organization， 2004： 77-80.
[2] Lebastchi AH， Callender GG. Thyroid cancer[J]. Curr Probl Cancer， 2014， 38（2）： 48-74.
[3] Ragazzi M， Ciarrocchi A， Sancisi V， et al. Update on anaplastic thyroid carcinoma： morphological， molecular， and genetic features of the most aggressive thyroid cancer[J/OL]. Int J Endocrinol， 2014： 790834. doi： 10.1155/2014/790834. [4] Papi G， Corrado S， LiVolsi VA. Primary spindle cell lesions of the thyroid gland， an overview[J]. Am J Clin Pathol， 2006， 125 （Suppl）： S95-S123.
[5] Canos JC， Serrano A， Matias-Guiu X. Paucicellular variant of anaplastic thyroid carcinoma： report of two cases[J]. Endocr Pathol， 2001， 12（2）： 157-161.
[6] Lai ML， Faa G， Serra S， et al. Rhabdoid tumor of the thyroid gland： a variant of anaplastic carcinoma[J]. Arch Pathol Lab Med， 2005， 129（3）： e55-e57.
[7] Dominguez-Malagon H， Flores-Flores G， Vilchis JJ. Lymphoepithelioma-like anaplastic thyroid carcinoma： report of a case not related to Epstein-Barr virus[J]. Ann Diagn Pathol， 2001， 5（1）： 21-24.
[8] Vu-Phan D， Koenig RJ. Genetics and epigenetics of sporadic thyroid cancer[J]. Mol Cell Endocrinol， 2014， 386（1-2）： 55-66.
[9] Aldinger KA， Samaan NA， Ibanez M， et al. Anaplastic carcinoma of the thyroid： a review of 84 cases of spindle and giant cell carcinoma of the thyroid[J]. Cancer， 1978， 41（6）： 2267-2275.
关键词 甲状腺癌 未分化 组织学
中图分类号：R736.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）06-0007-04
Pathological diagnosis of undifferentiated thyroid carcinoma
TANG Feng， DU Zunguo（1. Department of Pathology， Shanghai Jing ’an District Central Hospital， Shanghai 200040， China； 2. Department of Pathology， Huashan
Hospital of Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Undifferentiated thyroid carcinoma （UTC） is one of the most aggressive malignant tumors with lower morbidity and higher mortality. UTC usually occurs in elderly female patients. Most cases present with a rapidly enlarging neck mass with local compressive symptoms and early metastases. The morphological features depend on admixture of three main histological patterns（spindle， giant and epithelioid cells）with marked pleomorphism and numerous mitoses. It shows sarcomatoid， epithelioid-squamoid or other rare variants changes. Tumor cells are usually immunoreactive for cytokeratin and PAX-8， but negative for thyroglobulin and TTF-1. The genetic changes include mutations of the key-points in signal pathway， aberrations of chromosomal regions， and modifications of epigenetic targets. It is widely accepted that UTC represents a terminal dedifferentiated of well differentiated thyroid carcinoma， although the definite histogenesis is not clear.
KEY WORDS thyroid carcinoma； undifferentiated； histology
甲状腺未分化癌（undifferentiated thyroid carcinoma，UTC）又称间变性癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），是一种罕见的高度恶性上皮性肿瘤，在所有甲状腺癌中不足5%。UTC也是全身最致命性肿瘤之一，死亡率超过90%，占所有甲状腺癌死亡病例的半数以上，中位生存期仅6个月左右[1]。UTC全部或部分由未分化细胞构成，可直接发生于甲状腺滤泡，亦可发生于分化好的甲状腺癌，此类细胞仅能通过免疫表型或超微结构辨识其上皮源性。由于在形态学上UTC表现形式多样，与其他甲状腺原发性肿瘤可有部分形态重叠，甚至免疫与遗传学特点亦有重叠，因此其鉴别诊断非常困难。本文将对UTC病理诊断中遇到的若干问题进行探讨，以利于临床精确诊断与处理。
1 UTC的临床特点
UTC多见于老年人，中位年龄为65岁，女性占60%～70%[1-2]，通常表现为迅速增大的甲状腺肿块，易侵犯周围组织与脏器，逐渐出现压迫与牵扯症状，如声音嘶哑（77%）、吞咽困难（56%）、声带麻痹（49%）、颈部疼痛（29%）及呼吸困难（19%）[2]。约1/3的患者在初诊时已出现邻近区域淋巴结及喉返神经受累，远处转移亦常有发生，最常见的部位是肺，其次为骨[2]。肿块的快速生长可导致甲状腺内出血及坏死，偶而引起甲状腺毒症及颈部剧痛，触诊时可发现颈部巨大肿块，结节状，质实有压痛。
2 UTC的形态学特点
UTC体积大，呈灰白至灰褐色，鱼肉样，常见坏死及出血，可有边界，但大多数肿块与周围组织分界不清。细胞学检查可见少量淋巴及单核细胞背景，肿瘤细胞单个或成簇分布，细胞呈鳞状、巨细胞样或梭形。细胞质丰富，无明确边界，嗜酸性。细胞核明显异形或怪异，染色质粗块状，有单个或多个明显核仁，核分裂像多见，包括病理性核分裂像[1，3-4]。UTC组织学特点取决于梭形细胞、鳞状或上皮样细胞、巨细胞三种主要细胞成分的构成，表现为以梭形和巨细胞为主的肉瘤样形态，以上皮样细胞为主的癌样形态，或两者混合[1，3]。梭形细胞往往密集排列成束状或席纹状，细胞异形明显，与真性肉瘤（纤维或平滑肌肉瘤等）难以区分，亦可见血管外皮瘤样模式；肿瘤细胞亦可稀疏，出现明显的纤维母细胞或肌纤维母细胞增生性病变（如纤维瘤病或结节性筋膜炎），间质可胶原化玻璃样变，细胞异形不明显，但围绕血管残影的凝固性坏死、明显的核分裂像、完全蚕食血管腔都提示UTC[3-4]。巨细胞出现时，多形性明显，有奇异核、丰富的嗜酸性胞质，散在分布于略小的单核样肿瘤细胞中间，分布呈实片状、假腺样或假血管样结构，核分裂像与坏死明显，类似多形性未分化肉瘤；肿瘤内常见显著的炎性背景，尤其是中性粒细胞及淋巴细胞，类似富含炎性细胞的未分化肉瘤[1，3]。骨、软骨、横纹肌以及对应肿瘤的结构都可以出现异源性成分，尤其表现为横纹肌、破骨样多核巨细胞分化时，代表了一种少见形态变异亚型[3]。在以上皮样细胞为主时，组织形态相对均一，细胞呈多边形，胞质丰富，核圆，细胞排列成假腺样或实性巢片状，混杂有纤维性间质成分，在20%的病例中可见到鳞样分化，但往往与其他梭形、巨细胞成分混合[3]。当上皮样细胞分化较差、巢片状分布、伴大量淋巴及浆细胞浸润时，类似鼻咽癌[3]。在肿瘤取材充分的情况下，往往三种形态的细胞成分都能发现，混合存在，尤以一或两种成分为主。肿瘤往往呈浸润性生长，甲状腺滤泡成分可被完全取代或散在陷入其中，肿瘤可侵犯至甲状腺被膜外，累及神经、脂肪、血管及气管等。 3 形态学变异型
鳞癌样或表皮样型瘤细胞分化呈鳞状上皮样，与普通鳞癌类似，细胞卵圆或多边形，界限清晰，偶见角化现象，核圆或卵圆，部分呈空泡状，核仁明显[1，3]。
寡细胞型类似木样甲状腺炎，呈浸润性生长，瘤内细胞稀少，梭形细胞类似纤维母细胞，核轻度异形，间质明显致密硬化，可伴有梗死，少量淋巴细胞浸润[3，5]。破骨巨细胞型类似骨与软组织的巨细胞瘤，破骨样巨细胞散在于单个核的肿瘤细胞中，巨细胞为反应性成分，具有单核组织细胞表型[3]。横纹肌样型特征为大的多边形或卵圆形肿瘤细胞巢片状分布，黏附性差，核偏位，扭曲多变，异形明显，核仁突出，胞质丰富，嗜酸性，可见包涵体样物[3，6]。淋巴上皮瘤样型丰富的淋巴细胞背景中见巢状、条索状的上皮细胞，核大，染色质稀疏，空泡状，核仁明显[3，7]。
4 UTC的免疫表型与分子遗传学特点
UTC的免疫表型复杂多样，上皮源性标记角蛋白（CK）阳性率为40%～100%不等，单一的CK染色结果常不一致，通常联合几种CK套餐检测可提高检出率[1]。上皮膜抗原（EMA）主要表达于上皮样或鳞样分化细胞中（30%～50%），而间叶标志Vimentin在所有梭形细胞中都有表达[1，3]。肿瘤细胞不表达甲状腺球蛋白（Tg）、促甲状腺激素（TSH）受体、降钙素及甲状腺转录因子（TTF-1）等组织特异性标志，却一致性强表达TP53[3]。近来研究发现，一种转录因子配对盒基因（PAX-8）在79%的UTC（92%为鳞样分化）中有表达，而在头颈部的其他鳞癌中不表达[3]。
遗传学的累积效应是肿瘤发生与发展的始动效应，与其他肿瘤类似，UTC的分子遗传学改变也是复杂多样，但在众多差异中又有其独特性：①体细胞基因突变：主要发生于细胞信号转导通路（如MARK，PI3K，Wnt等）的几个节点[3]。在6%～50%UTC的病例中有RAS基因突变，在乳头状癌常见RET/PTC基因重排，而在UTC中几乎未发现，类似的Braf基因突变发生率在25%左右，也远低于乳头状癌的50%。相反，PIK3CA突变率达23%，远高于其他癌。TERT启动子的突变发生率为33%～50%，尤其在Braf或RAS突变患者，可能在疾病后期进展中发挥作用。在25%～60%的UTC存在CTNNB1（ -catenin）突变，影响细胞黏附与上皮间质转化。除了促癌基因激活，抑癌基因失活也起有重要作用，超过50%的UTC有p53基因失活性突变，而PTEN为4%～16%。②染色体异常：研究发现UTC基因组的不稳定性与DNA拷贝量的变化呈异质性，尚无特异性结果，如3p、11q获得及5q缺失都是肿瘤发生的后期事件，且染色体基因组的异常与UTC的生物学特点及结局不完全相关[3]。③表观遗传学改变：主要涉及DNA甲基化与组蛋白修饰、沉默基因表达等，在肿瘤的去分化与增殖异质性上发挥重要作用，但有关UTC的研究较少，仅陆续发现与分化相关的基因SLC5A5及NKX2-1甲基化。另外，在甲状腺癌中，组蛋白H3的乙酰化呈高水平，利用组蛋白去乙酰化抑制剂可促进甲状腺癌细胞再分化，改善其对化疗药物的敏感性，说明UTC存在明确的潜在治疗预期的表观遗传学改变[8]。
5 UTC的鉴别诊断
肉瘤样或梭形细胞形态的UTC类似软组织肿瘤，如无典型分化好的癌区域或在无法证实其上皮分化的前提下，仅从形态上两者难以鉴别。对诊断UTC有重要提示作用的是：①肿瘤地图状栅栏样坏死（类似胶质母细胞瘤的坏死）；②肿瘤侵犯大静脉或动脉；③免疫组化的辅助作用。需要谨记的是，甲状腺的原发肉瘤非常罕见，转移就更罕见，若碰到此类情况，首先考虑UTC，但需与各种间叶软组织肉瘤鉴别，另外也要考虑某些甲状腺肿瘤或病变的梭形细胞改变，具体鉴别诊断见表1。上皮样或鳞样形态UTC的鉴别诊断首先要排除邻近器官癌的直接侵犯或转移，其次应注意甲状腺肿瘤及非肿瘤性病变（表1）。
6 UTC的组织起源
UTC代表分化好的甲状腺癌去分化的终末阶段已得到绝大多数学者的认可，在长期患有甲状腺肿患者、先前存在未完善治疗的甲状腺乳头状癌及滤泡性癌的患者中，UTC发生比例较高。同样，仔细取材检查UTC肿块，发现80%～90%患者或多或少有分化好的甲状腺癌成分[9]，因此，有人推测在未分化成分中那些边界清晰的玻璃样变性硬化结节可能是分化好的癌成分退变结果。另外，从一些甲状腺癌转移灶中可以发现瘤细胞的去分化转变，也支持此观点[3]。然而，分子遗传学研究显示，UTC与分化好的甲状腺癌并不完全类似，因此绝非所有UTC都是分化好的甲状腺癌的恶性进展。
参考文献
[1] The International Agency for Reserch on Cancer， DeLellis R， Lloyd R， et al. Pathology and genetics of tumors of endocrine organs（IARC WHO Classification of Tumors）[M]. Lyon： World Health Organization， 2004： 77-80.
[2] Lebastchi AH， Callender GG. Thyroid cancer[J]. Curr Probl Cancer， 2014， 38（2）： 48-74.
[3] Ragazzi M， Ciarrocchi A， Sancisi V， et al. Update on anaplastic thyroid carcinoma： morphological， molecular， and genetic features of the most aggressive thyroid cancer[J/OL]. Int J Endocrinol， 2014： 790834. doi： 10.1155/2014/790834. [4] Papi G， Corrado S， LiVolsi VA. Primary spindle cell lesions of the thyroid gland， an overview[J]. Am J Clin Pathol， 2006， 125 （Suppl）： S95-S123.
[5] Canos JC， Serrano A， Matias-Guiu X. Paucicellular variant of anaplastic thyroid carcinoma： report of two cases[J]. Endocr Pathol， 2001， 12（2）： 157-161.
[6] Lai ML， Faa G， Serra S， et al. Rhabdoid tumor of the thyroid gland： a variant of anaplastic carcinoma[J]. Arch Pathol Lab Med， 2005， 129（3）： e55-e57.
[7] Dominguez-Malagon H， Flores-Flores G， Vilchis JJ. Lymphoepithelioma-like anaplastic thyroid carcinoma： report of a case not related to Epstein-Barr virus[J]. Ann Diagn Pathol， 2001， 5（1）： 21-24.
[8] Vu-Phan D， Koenig RJ. Genetics and epigenetics of sporadic thyroid cancer[J]. Mol Cell Endocrinol， 2014， 386（1-2）： 55-66.
[9] Aldinger KA， Samaan NA， Ibanez M， et al. Anaplastic carcinoma of the thyroid： a review of 84 cases of spindle and giant cell carcinoma of the thyroid[J]. Cancer， 1978， 41（6）： 2267-2275.