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【摘要】目的乳头血性溢液是乳房异常，尤其是癌症的重要临床症状，此症状与神经内分泌肿瘤的关系未明确，此研究目的为研究此两者的关系。方法通过144例因乳头血性溢液到医院全面检查的患者选取通过组织活检和/或外科切除术后临床病理阳性的89例患者进行回顾性研究。结果纳入研究的89例患者，其病理检查24例（27%）为神经内分泌癌，这些病理中50%的细胞免疫学表达嗜铬粒蛋白A和/或突出小泡蛋白。而且，神经内分泌癌占因乳头血性溢液发现乳腺癌的44%（24/55）。24例患者中通过乳头溢液细胞学检查术前诊断恶性肿瘤率为4%，其中40%通过细针穿刺抽吸细胞形态学检查，62%通过芯针活组织检查，67%通过微创活检发现。24例神经内分泌癌术后随访32个月无一复发及远处转移。确诊的24例患者雌性激素及孕激素受体免疫反应、人表皮生长因子受体表达均为阴性。结论神经内分泌导管原位癌占主导地位的神经内分泌癌在乳头血性溢液症状性乳房疾病中占有重要份额，术前往往缺乏明确的诊断。因此在检查乳头血性溢液患者时此类型癌症应引起注意。
【关键词】乳腺癌；神经内分泌癌；神经内分泌瘤；内分泌癌；乳头血性溢液
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.054文章编号：1004-7484（2013）-07-3558-02
在进行乳腺手术的患者主诉中乳头溢液是一重要的临床症状，仅次于乳房肿块。因此症状手术的患者病理检查大多数为乳腺管内乳头状瘤及乳房囊性纤维瘤等良性疾病，但也有一些为癌前病变或癌症。根据大体表现，乳头溢液可分为7个类型：乳性、脓性、水性、浆液性、血性，而血性往往与乳腺癌有关。
WHO组织早早2003年就将原发于乳腺的神经内分泌癌确定为三个亚类，也就是实性神经内分泌癌、小细胞/雀麦细胞癌、大细胞神经内分泌癌。在这重点小细胞累的相关报道最多。通过分析得出，乳腺小细胞癌可表达细胞角蛋白CAM5.2、AE1/AE3、CK7、NSE、CD56、Syn等。
经查阅文献，乳头血性溢液与乳腺神经内分泌癌及原位神经内分泌癌尚无公开报道，因此，研究乳头血性溢液这一临床症状与乳腺神经内分泌癌的关系具有重要的临床意义，进而我们通过临床病理检查研究了因乳头血性溢液而诊断乳腺占位性病变的89例患者，报道如下。
1资料与方法
1.1患者资料我们调查研究了144例因乳头血性溢液而到医院进行系统检查的患者。本研究征得了患者之情授权。经针刺活检和/或外科切除，144例乳头血性溢液患者最终有89例经临床病理确诊。其余55例经乳腺钼靶、超声波扫描及MRI检查未发现可疑病变，进行定期影像学和/或细胞形态学定期检查随访。
1.2病理学方法组织活检和/或外科切除组织用10%福尔马林缓冲液固定并石蜡包埋，切成3μm切片，H&E染色后进行形态学观察及免疫组化检查。乳腺神经内分泌癌的病理及免疫组化表达都有它的特定。它的病理形态表现在肿瘤根本的细胞数量的增加，但是间质细胞数量的降低。在镜下体现出腺泡样结构以及实性细胞网状结构。GM染色具有特异性特点，同时展现出一定的嗜银性。乳腺神经内分泌癌的形态有多种，通过研究分析，如果乳腺癌病例展现出以下几方面的病理形态，最好进行神经内分泌标记物的免疫组化检测，确定其是否是神经内分泌癌：①肿瘤细胞巢状排列，细胞小，核短梭形，胞质稀少，似肺小细胞癌；②肿瘤细胞片状排列，体积大，核相对较小，无明显异形，核分裂象多见；③肿瘤细胞实性片状排列，周围见栅栏状结构，细胞巢被粗细不均的胶原纤维分隔；④肿瘤细胞界限不清，胞质呈嗜酸细颗粒状或为透明细胞样；⑤肿瘤细胞质内出现黏液，像印戒样细胞，或在细胞巢周围形成黏液湖，似黏液腺癌；⑥组织形态似管内乳头状瘤，周围肌上皮存在或消失，肿瘤细胞周围出现黏液；⑦肿瘤细胞呈浆细胞样或出现较多的梭形细胞。
乳腺神经内分泌癌的镜下表现多样，难以单一依靠镜下形态学作出诊断，神经内分泌癌的免疫组化表达也不一致。常见的神经内分泌标记物有神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、嗜铬颗粒蛋白（chromogranin A，CgA）、突触素（synaptophysin，Syn）。NSE是最常用的神经内分泌指标，有报道在所有类型乳腺癌中，它的表达率为16%-50%，在没有嗜银颗粒的乳腺癌细胞中也有表达，因此NSE不能单独作为乳腺神经内分泌癌的确诊指标。Syn和CgA也是诊断神经内分泌癌的可靠指标。CgA包括A、B、C3种亚型，具有神经内分泌分化的乳腺癌既能分泌A型，也能分泌B型，绝经后的妇女和男性发生的肿瘤一般产生B型。对CgA阴性者不要轻易做出否认神经内分泌癌的诊断，还要看其他内分泌标记的情况。本例患者的NSE（+）、Syn（+++）、CgA（-）；结合其他免疫组化表达及形态学特征，诊断为乳腺神经内分泌癌。Ki-67是细胞增殖相关的核抗原，其常用于标记细胞增殖状态，强阳性说明癌细胞增殖活跃。
乳腺实性神经内分泌癌，形态可表现为由致密、实性的网狀结构或纺锤形或浆细胞样细胞小梁样结构组成。癌细胞大小中等，呈圆形或多边形，胞质较少，嗜伊红，核呈圆形、卵圆形，可见核仁，少见核分裂象。增生的肿瘤细胞排列成菊形团样或栅栏状。间质内纤维组织较少，血管丰富。肿瘤细胞亦可表达Syn、CgA和NSE等神经内分泌标记，同时还可表达ER和PR，但Her-2、p53、Ecadherin阴性。病理诊断中应注意与导管内乳状瘤病、旺炽型导管上皮增生及伴神经内分泌分化的浸润性导管癌相鉴别。大细胞性神经内分泌癌更为罕见，镜下多表现出是比较大的、多边形的细胞核，核仁显著，细胞质少；未分化的肿瘤细胞及纤维间质呈现栅栏样排列，可见核分裂象及坏死。神经内分泌标记与其他两种乳腺NET大致相同。
2结果
在89例患者病理检查中，病理诊断癌55（61.8%）例，粘液囊肿样肿瘤1（1.1%）例，乳腺管内乳头状瘤18（20.2%）例及囊性纤维瘤15（16.9%）例。55例癌性诊断中24（43.6%）例为神经内分泌瘤，31（56.4%）例为无神经内分泌分化的乳腺浸润性导管癌。因乳头血性溢液症状就诊经临床病理确诊为神经内分泌癌病例为27.0%（24/89）。诊断为神经内分泌瘤的24例患者年龄28-74岁，平均年龄47.8岁。24例患者均为女性。其中病变位于左侧乳房11（45.8%）例、右侧13（54.2%）例，乳房内上象限20.8%（5/24）例，内下象限20.8%（5/24）例，外上象限37.5%（9/24）例，外下象限16.7%（4/24）例，乳晕下4.2%（1/24）例。
3讨论
在进行乳腺手术的患者主诉中乳头溢液是一重要的临床症状，仅次于乳房肿块。因此症状手术的患者病理检查大多数为乳腺管内乳头状瘤及乳房囊性纤维瘤等良性疾病，但也有一些为癌前病变或癌症。经查阅文献，乳头血性溢液与乳腺神经内分泌癌及原位神经内分泌癌尚无公开报道，因此，研究乳头血性溢液这一临床症状与乳腺神经内分泌癌的关系具有重要的临床意义，进而我们通过临床病理检查研究了因乳头血性溢液而诊断乳腺占位性病变的89例患者，报道如下。经中国知网、维普等专业检索平台检索，国内尚无进行此项技术的报道，国内首次提出并应用。
乳头血性溢液是乳房异常，尤其是癌症的重要临床症状，此症状与神经内分泌肿瘤的关系未明确，此研究目的为研究此两者的关系。在进行乳腺手术的患者主诉中乳头溢液是一重要的临床症状，仅次于乳房肿块。因此症状手术的患者病理检查大多数为乳腺管内乳头状瘤及乳房囊性纤维瘤等良性疾病，但也有一些为癌前病变或癌症。发病年龄为40-70岁，60-70岁的老年女性，这个年龄段的人群的发病率比较高，男性病例也有涉及。这种疾病的发病率低的，主要是因为对这种疾病的组织结构不够了解，将其误诊成乳腺肿瘤。现在来看，乳腺小细胞癌的侵袭性比较强，和其他乳腺肿瘤相比较预后效果不够好，诊断这种症状的主要方法是通过病理表现实现的，它有特殊的免疫组化表达。乳腺小细胞癌是未分化癌的一种，其组织学和临床特征比较明显，发展速度快，预后效果差，通过对相关乳腺小细胞癌患者进行分析有五位在一年多的时间内相继死亡[1]。报道介绍，G1神经内分泌癌患者的生存期会达到十个月。肿瘤的大小是影响乳腺癌预后的主要内容，若肿瘤早期发现、无淋巴结转移，则预后较好。因此，早期发现肿瘤对患者具有极其重要的意义。
参考文献
[1]Baselga J，Carbonell X，Castaneda-Soto NJ，et al.Phase ⅡStudy of Efficacy，Safety，and Pharmacokinetics of Trastuzumab Monotherepy administered on a 3-weekly schedule [J].J Clin Oncol，2005，23（10）：2162-2171.
【关键词】乳腺癌；神经内分泌癌；神经内分泌瘤；内分泌癌；乳头血性溢液
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.054文章编号：1004-7484（2013）-07-3558-02
在进行乳腺手术的患者主诉中乳头溢液是一重要的临床症状，仅次于乳房肿块。因此症状手术的患者病理检查大多数为乳腺管内乳头状瘤及乳房囊性纤维瘤等良性疾病，但也有一些为癌前病变或癌症。根据大体表现，乳头溢液可分为7个类型：乳性、脓性、水性、浆液性、血性，而血性往往与乳腺癌有关。
WHO组织早早2003年就将原发于乳腺的神经内分泌癌确定为三个亚类，也就是实性神经内分泌癌、小细胞/雀麦细胞癌、大细胞神经内分泌癌。在这重点小细胞累的相关报道最多。通过分析得出，乳腺小细胞癌可表达细胞角蛋白CAM5.2、AE1/AE3、CK7、NSE、CD56、Syn等。
经查阅文献，乳头血性溢液与乳腺神经内分泌癌及原位神经内分泌癌尚无公开报道，因此，研究乳头血性溢液这一临床症状与乳腺神经内分泌癌的关系具有重要的临床意义，进而我们通过临床病理检查研究了因乳头血性溢液而诊断乳腺占位性病变的89例患者，报道如下。
1资料与方法
1.1患者资料我们调查研究了144例因乳头血性溢液而到医院进行系统检查的患者。本研究征得了患者之情授权。经针刺活检和/或外科切除，144例乳头血性溢液患者最终有89例经临床病理确诊。其余55例经乳腺钼靶、超声波扫描及MRI检查未发现可疑病变，进行定期影像学和/或细胞形态学定期检查随访。
1.2病理学方法组织活检和/或外科切除组织用10%福尔马林缓冲液固定并石蜡包埋，切成3μm切片，H&E染色后进行形态学观察及免疫组化检查。乳腺神经内分泌癌的病理及免疫组化表达都有它的特定。它的病理形态表现在肿瘤根本的细胞数量的增加，但是间质细胞数量的降低。在镜下体现出腺泡样结构以及实性细胞网状结构。GM染色具有特异性特点，同时展现出一定的嗜银性。乳腺神经内分泌癌的形态有多种，通过研究分析，如果乳腺癌病例展现出以下几方面的病理形态，最好进行神经内分泌标记物的免疫组化检测，确定其是否是神经内分泌癌：①肿瘤细胞巢状排列，细胞小，核短梭形，胞质稀少，似肺小细胞癌；②肿瘤细胞片状排列，体积大，核相对较小，无明显异形，核分裂象多见；③肿瘤细胞实性片状排列，周围见栅栏状结构，细胞巢被粗细不均的胶原纤维分隔；④肿瘤细胞界限不清，胞质呈嗜酸细颗粒状或为透明细胞样；⑤肿瘤细胞质内出现黏液，像印戒样细胞，或在细胞巢周围形成黏液湖，似黏液腺癌；⑥组织形态似管内乳头状瘤，周围肌上皮存在或消失，肿瘤细胞周围出现黏液；⑦肿瘤细胞呈浆细胞样或出现较多的梭形细胞。
乳腺神经内分泌癌的镜下表现多样，难以单一依靠镜下形态学作出诊断，神经内分泌癌的免疫组化表达也不一致。常见的神经内分泌标记物有神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、嗜铬颗粒蛋白（chromogranin A，CgA）、突触素（synaptophysin，Syn）。NSE是最常用的神经内分泌指标，有报道在所有类型乳腺癌中，它的表达率为16%-50%，在没有嗜银颗粒的乳腺癌细胞中也有表达，因此NSE不能单独作为乳腺神经内分泌癌的确诊指标。Syn和CgA也是诊断神经内分泌癌的可靠指标。CgA包括A、B、C3种亚型，具有神经内分泌分化的乳腺癌既能分泌A型，也能分泌B型，绝经后的妇女和男性发生的肿瘤一般产生B型。对CgA阴性者不要轻易做出否认神经内分泌癌的诊断，还要看其他内分泌标记的情况。本例患者的NSE（+）、Syn（+++）、CgA（-）；结合其他免疫组化表达及形态学特征，诊断为乳腺神经内分泌癌。Ki-67是细胞增殖相关的核抗原，其常用于标记细胞增殖状态，强阳性说明癌细胞增殖活跃。
乳腺实性神经内分泌癌，形态可表现为由致密、实性的网狀结构或纺锤形或浆细胞样细胞小梁样结构组成。癌细胞大小中等，呈圆形或多边形，胞质较少，嗜伊红，核呈圆形、卵圆形，可见核仁，少见核分裂象。增生的肿瘤细胞排列成菊形团样或栅栏状。间质内纤维组织较少，血管丰富。肿瘤细胞亦可表达Syn、CgA和NSE等神经内分泌标记，同时还可表达ER和PR，但Her-2、p53、Ecadherin阴性。病理诊断中应注意与导管内乳状瘤病、旺炽型导管上皮增生及伴神经内分泌分化的浸润性导管癌相鉴别。大细胞性神经内分泌癌更为罕见，镜下多表现出是比较大的、多边形的细胞核，核仁显著，细胞质少；未分化的肿瘤细胞及纤维间质呈现栅栏样排列，可见核分裂象及坏死。神经内分泌标记与其他两种乳腺NET大致相同。
2结果
在89例患者病理检查中，病理诊断癌55（61.8%）例，粘液囊肿样肿瘤1（1.1%）例，乳腺管内乳头状瘤18（20.2%）例及囊性纤维瘤15（16.9%）例。55例癌性诊断中24（43.6%）例为神经内分泌瘤，31（56.4%）例为无神经内分泌分化的乳腺浸润性导管癌。因乳头血性溢液症状就诊经临床病理确诊为神经内分泌癌病例为27.0%（24/89）。诊断为神经内分泌瘤的24例患者年龄28-74岁，平均年龄47.8岁。24例患者均为女性。其中病变位于左侧乳房11（45.8%）例、右侧13（54.2%）例，乳房内上象限20.8%（5/24）例，内下象限20.8%（5/24）例，外上象限37.5%（9/24）例，外下象限16.7%（4/24）例，乳晕下4.2%（1/24）例。
3讨论
在进行乳腺手术的患者主诉中乳头溢液是一重要的临床症状，仅次于乳房肿块。因此症状手术的患者病理检查大多数为乳腺管内乳头状瘤及乳房囊性纤维瘤等良性疾病，但也有一些为癌前病变或癌症。经查阅文献，乳头血性溢液与乳腺神经内分泌癌及原位神经内分泌癌尚无公开报道，因此，研究乳头血性溢液这一临床症状与乳腺神经内分泌癌的关系具有重要的临床意义，进而我们通过临床病理检查研究了因乳头血性溢液而诊断乳腺占位性病变的89例患者，报道如下。经中国知网、维普等专业检索平台检索，国内尚无进行此项技术的报道，国内首次提出并应用。
乳头血性溢液是乳房异常，尤其是癌症的重要临床症状，此症状与神经内分泌肿瘤的关系未明确，此研究目的为研究此两者的关系。在进行乳腺手术的患者主诉中乳头溢液是一重要的临床症状，仅次于乳房肿块。因此症状手术的患者病理检查大多数为乳腺管内乳头状瘤及乳房囊性纤维瘤等良性疾病，但也有一些为癌前病变或癌症。发病年龄为40-70岁，60-70岁的老年女性，这个年龄段的人群的发病率比较高，男性病例也有涉及。这种疾病的发病率低的，主要是因为对这种疾病的组织结构不够了解，将其误诊成乳腺肿瘤。现在来看，乳腺小细胞癌的侵袭性比较强，和其他乳腺肿瘤相比较预后效果不够好，诊断这种症状的主要方法是通过病理表现实现的，它有特殊的免疫组化表达。乳腺小细胞癌是未分化癌的一种，其组织学和临床特征比较明显，发展速度快，预后效果差，通过对相关乳腺小细胞癌患者进行分析有五位在一年多的时间内相继死亡[1]。报道介绍，G1神经内分泌癌患者的生存期会达到十个月。肿瘤的大小是影响乳腺癌预后的主要内容，若肿瘤早期发现、无淋巴结转移，则预后较好。因此，早期发现肿瘤对患者具有极其重要的意义。
参考文献
[1]Baselga J，Carbonell X，Castaneda-Soto NJ，et al.Phase ⅡStudy of Efficacy，Safety，and Pharmacokinetics of Trastuzumab Monotherepy administered on a 3-weekly schedule [J].J Clin Oncol，2005，23（10）：2162-2171.