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【摘要】 急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，成人AML经标准诱导方案化疗后的完全缓解（CR）率已达到60% ～ 80%，但仍有20% ～ 40%患者由于原发耐药而归于难治。本文初步探讨大剂量阿糖胞苷（Ara-C）联合氟达拉滨( Flud)和粒细胞集落刺激因子( G-CSF)即FLAG方案治疗难治、复发性急性髓系白血病( AML )的临床疗效和不良反应，希望在原有的治疗方案上有新的突破。
【关键词】 FLAG方案；难治；复发；急性髓系白血病
强烈联合化疗方案可明显改善急性髓系白血病患者的预后,但仍有20% ～ 40%患者产生原发耐药,且这类化疗方案对难治、复发性急性髓系白血病患者的缓解率低、缓解期短，预后非常差。本文对20例复发和难治AML采用FLAG方案进行再次诱导缓解治疗,旨在观察该方案对难治性和复发性 AML的临床疗效及不良反应。
1 资料与方法
1.1 临床资料 2005年7月～ 2007年7月我院血液内科共诊治20例难治性、复发性AML患者。其中男性11例，女性9例，年龄14 ～ 58岁,平均36岁。按照FAB分型标准:M0型1例,M1型2例,M2型5例,M4型8例,M5型4例，经临床、细胞形态学检测及治疗效果观察均符合难治和复发性AML诊断标准。应用FLAG方案前均接受过普通方案治疗2 ～ 4个疗程。
1.2 治疗方案 FLAG 方案: 氟达拉滨30mg /(㎡·d)， 加入生理盐水100ml中静脉注射30min,第1～ 5天; 阿糖胞苷2g /(㎡·d) , 加入5%葡萄糖500ml中静脉注射,在氟达拉滨开始4h后静脉点滴, 第1 ～ 5天; G-GSF 300ug/d, 皮下注射, 第0～5天或根据血常规用至外周血中性粒细胞(ANC)>1.5×109/L;28天为1个疗程。第1个疗程结束后, 若未达到完全缓解, 再进行第2个疗程, 2个疗程结束评价疗效。
1.3 观察指标 除了化疗前后常规化验肝肾功能、凝血分析、心电图、腹部B 超及胸片等, 化疗期间每天化验血常规, 每个疗程结束后WBC 恢复正常时复查骨穿进行骨髓细胞学检查, 评价疗效和记录不良反应。
1.4 疗效判定 按《血液病诊断及疗效标准》分为为完全缓解( CR) , 部分缓解( PR) 和未缓解( NR) , CR+ PR计为有效。毒性评定按NCI/ NIM 标准, ALT >正常值2.5倍, 血清肌酐>正常值1.5倍以上定为异常。血液骨髓毒性Ⅲ级为<正常50% ～70%或恢复正常时间>4 周, IV 级血液骨髓毒性为恢复正常时间>6周。
1.5 治疗相关不良反应评估
参照WHO不良反应分级标准进行。
2 结果
2.1 疗效 完全缓解(CR)9例(其中复发性6例,难治性3例),CR率45.7%,部分缓解(PR)5例,( 复发性2例,难治性3例) ,PR率为24.4%,未达缓解(NR)6例,NR率为29.9%,总效率为70.1%。
2.2 不良反应
2.2.1 化疗后血液学恢复情况 所有患者在化疗后均出现严重的骨髓抑制, 血液学毒性均达4级。化疗后ANC和BPC最低值中位数分别为0和6( 1 ～13)×109/L, 达最低值的中位时间分别为4( 1 ～13)天和10( 3 ～ 28) 天。多数患者在4周内都能得到有效恢复。治疗过程中, ANC<0.5 ×109/L和BPC<20×109/L持续时间超过4周者分别为7 例次和11例次。伴随着中性粒细胞减少, 几乎所有患者都出现了严重感染 。 60.7%的感染患者可检测出明确的病原菌, 其中93.2%为混合感染, 需要联合应用抗生素治疗, 必要时需要继续应用G-CSF。
2.2.2 非血液学的不良反应 恶心呕吐是主要的胃肠道反应, 但严重者仅为30%,给予蒽丹息酮类药物好转。口腔溃疡也较常见, 多为轻中度反应, 对症处理后可消除。近一半的患者会出现血清转氨酶的升高, 但多为暂时性, 重度肝功能异常者极少。本方案对泌尿系统影响轻微, 仅1例患者出现持续性血尿( 化疗前即已存在)。其他方面的不良反应不明显。
3 讨论
目前复发及难治性急性髓性白血病成为临床白血病治疗的难点之一, 因其对多种化疗药物原发或继发耐药, 故缓解率低, 而且AML患者在未达到CR时行造血干细胞移植效果也差, 很多患者皆因得不到有效治疗而死亡。因此积极探讨更加有效的化疗方案具有重要意义。
Flud是一种核苷类似物, 最初被用于治疗淋巴细胞增殖性疾病。该药对髓系细胞同样具有细胞毒作用。Flud在细胞内通过磷酸化形成F-ara-ATP, 后者作为底物干扰DNA的合成, 同时还能抑制DNA 和RNA多聚酶、核糖核酸还原酶及DNA连接酶等的活性。在摄入Flud 3～4 h后细胞内出现F-ara-ATP的峰值。Gandhi等证实, 无论在体内还是体外, 在Ara-C 之前应用Flud均可明显提高细胞对Ara-C的摄入量, 同时还能使Ara-CTP在细胞内的浓度提高2倍左右。
FLAG方案的不良反应主要是骨髓抑制, 非血液学不良反应并不明显, 本组所有患者都出现重度中性粒细胞和血小板的减低。虽然出血表现不常见, 但机会性感染几乎不可避免, 所以积极地预防和控制感染尤为重要。多数患者在4周内中性粒细胞和血小板都会恢复到安全水平。本方案无1例出现治疗相关死亡。
综上所述, FLAG 方案对难治、复发性急性髓系白血病作用是明确的, 具有较好疗效,虽然远期疗效仍有不足,但至少可以为准备行造血干细胞移植的患者争取机会和时间,同时也是为预后不良的患者提供了一个治疗手段。
参考文献
[1] 张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 2 版. 北京: 科学技术出版社, 1998: 214-218.
[2] 周际昌. 实用肿瘤内科学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 1999: 23.
[3] 刘文, 李峰敏, 郭媛圆, 等. CAG 方案治疗难治、复发性
急性髓系白血病的临床疗效[J] . 中国煤炭工业医学杂志, 2006, 9(4):362.
[4] 陈世伦, 李敬东, 刘霆, 等. 第45 届美国血液学年会纪要[J] .中华内科杂志,2004,43(6):464.
【关键词】 FLAG方案；难治；复发；急性髓系白血病
强烈联合化疗方案可明显改善急性髓系白血病患者的预后,但仍有20% ～ 40%患者产生原发耐药,且这类化疗方案对难治、复发性急性髓系白血病患者的缓解率低、缓解期短，预后非常差。本文对20例复发和难治AML采用FLAG方案进行再次诱导缓解治疗,旨在观察该方案对难治性和复发性 AML的临床疗效及不良反应。
1 资料与方法
1.1 临床资料 2005年7月～ 2007年7月我院血液内科共诊治20例难治性、复发性AML患者。其中男性11例，女性9例，年龄14 ～ 58岁,平均36岁。按照FAB分型标准:M0型1例,M1型2例,M2型5例,M4型8例,M5型4例，经临床、细胞形态学检测及治疗效果观察均符合难治和复发性AML诊断标准。应用FLAG方案前均接受过普通方案治疗2 ～ 4个疗程。
1.2 治疗方案 FLAG 方案: 氟达拉滨30mg /(㎡·d)， 加入生理盐水100ml中静脉注射30min,第1～ 5天; 阿糖胞苷2g /(㎡·d) , 加入5%葡萄糖500ml中静脉注射,在氟达拉滨开始4h后静脉点滴, 第1 ～ 5天; G-GSF 300ug/d, 皮下注射, 第0～5天或根据血常规用至外周血中性粒细胞(ANC)>1.5×109/L;28天为1个疗程。第1个疗程结束后, 若未达到完全缓解, 再进行第2个疗程, 2个疗程结束评价疗效。
1.3 观察指标 除了化疗前后常规化验肝肾功能、凝血分析、心电图、腹部B 超及胸片等, 化疗期间每天化验血常规, 每个疗程结束后WBC 恢复正常时复查骨穿进行骨髓细胞学检查, 评价疗效和记录不良反应。
1.4 疗效判定 按《血液病诊断及疗效标准》分为为完全缓解( CR) , 部分缓解( PR) 和未缓解( NR) , CR+ PR计为有效。毒性评定按NCI/ NIM 标准, ALT >正常值2.5倍, 血清肌酐>正常值1.5倍以上定为异常。血液骨髓毒性Ⅲ级为<正常50% ～70%或恢复正常时间>4 周, IV 级血液骨髓毒性为恢复正常时间>6周。
1.5 治疗相关不良反应评估
参照WHO不良反应分级标准进行。
2 结果
2.1 疗效 完全缓解(CR)9例(其中复发性6例,难治性3例),CR率45.7%,部分缓解(PR)5例,( 复发性2例,难治性3例) ,PR率为24.4%,未达缓解(NR)6例,NR率为29.9%,总效率为70.1%。
2.2 不良反应
2.2.1 化疗后血液学恢复情况 所有患者在化疗后均出现严重的骨髓抑制, 血液学毒性均达4级。化疗后ANC和BPC最低值中位数分别为0和6( 1 ～13)×109/L, 达最低值的中位时间分别为4( 1 ～13)天和10( 3 ～ 28) 天。多数患者在4周内都能得到有效恢复。治疗过程中, ANC<0.5 ×109/L和BPC<20×109/L持续时间超过4周者分别为7 例次和11例次。伴随着中性粒细胞减少, 几乎所有患者都出现了严重感染 。 60.7%的感染患者可检测出明确的病原菌, 其中93.2%为混合感染, 需要联合应用抗生素治疗, 必要时需要继续应用G-CSF。
2.2.2 非血液学的不良反应 恶心呕吐是主要的胃肠道反应, 但严重者仅为30%,给予蒽丹息酮类药物好转。口腔溃疡也较常见, 多为轻中度反应, 对症处理后可消除。近一半的患者会出现血清转氨酶的升高, 但多为暂时性, 重度肝功能异常者极少。本方案对泌尿系统影响轻微, 仅1例患者出现持续性血尿( 化疗前即已存在)。其他方面的不良反应不明显。
3 讨论
目前复发及难治性急性髓性白血病成为临床白血病治疗的难点之一, 因其对多种化疗药物原发或继发耐药, 故缓解率低, 而且AML患者在未达到CR时行造血干细胞移植效果也差, 很多患者皆因得不到有效治疗而死亡。因此积极探讨更加有效的化疗方案具有重要意义。
Flud是一种核苷类似物, 最初被用于治疗淋巴细胞增殖性疾病。该药对髓系细胞同样具有细胞毒作用。Flud在细胞内通过磷酸化形成F-ara-ATP, 后者作为底物干扰DNA的合成, 同时还能抑制DNA 和RNA多聚酶、核糖核酸还原酶及DNA连接酶等的活性。在摄入Flud 3～4 h后细胞内出现F-ara-ATP的峰值。Gandhi等证实, 无论在体内还是体外, 在Ara-C 之前应用Flud均可明显提高细胞对Ara-C的摄入量, 同时还能使Ara-CTP在细胞内的浓度提高2倍左右。
FLAG方案的不良反应主要是骨髓抑制, 非血液学不良反应并不明显, 本组所有患者都出现重度中性粒细胞和血小板的减低。虽然出血表现不常见, 但机会性感染几乎不可避免, 所以积极地预防和控制感染尤为重要。多数患者在4周内中性粒细胞和血小板都会恢复到安全水平。本方案无1例出现治疗相关死亡。
综上所述, FLAG 方案对难治、复发性急性髓系白血病作用是明确的, 具有较好疗效,虽然远期疗效仍有不足,但至少可以为准备行造血干细胞移植的患者争取机会和时间,同时也是为预后不良的患者提供了一个治疗手段。
参考文献
[1] 张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 2 版. 北京: 科学技术出版社, 1998: 214-218.
[2] 周际昌. 实用肿瘤内科学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 1999: 23.
[3] 刘文, 李峰敏, 郭媛圆, 等. CAG 方案治疗难治、复发性
急性髓系白血病的临床疗效[J] . 中国煤炭工业医学杂志, 2006, 9(4):362.
[4] 陈世伦, 李敬东, 刘霆, 等. 第45 届美国血液学年会纪要[J] .中华内科杂志,2004,43(6):464.