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摘要：髓源抑制性细胞MDSCs是骨髓来源的具有免疫抑制功能的一群异质性细胞，主要包括：未成熟的粒细胞，单核细胞，树突样细胞和骨髓前体细胞。感染以及肿瘤可诱导MDSCs数量明显增加，MDSCs通过多种机制抑制机体抗感染、抗肿瘤免疫应答，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和攻击，促进肿瘤进展。本文主要介绍MDSCs的特征及亚群、MDSCs介导肿瘤免疫逃逸的机制及靶向MDSCs临床抗肿瘤免疫治疗策略。
关键词：髓源抑制性细胞 肿瘤逃逸 抗肿瘤免疫治疗
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.06.050
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）06-0040-01
Schreiber 和Dunn等于2002年提出了“肿瘤免疫编辑学说”，肿瘤微环境在肿瘤诱导机体免疫耐受过程中发挥了重要作用，一方面隐藏或缺失机体识别的靶点，逃逸机体免疫系统的监视；另一方面，除了诱导幼稚的免疫细胞耐受，还可以诱导成熟的树突状细胞分化为具有免疫抑制功能的调节性DCs [1，2]，诱导巨噬细胞成为具有免疫抑制作用的肿瘤相关巨噬细胞[3]。值得注意的是，在荷瘤小鼠和肿瘤患者外周血及肿瘤组织中广泛存在着一群髓源抑制性细胞，该群细胞来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞，是DCs、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体。MDSCs 被肿瘤来源因子由骨髓募集到外周，进一步诱导活化，活化后的MDSCs通过多种机制抑制机体的抗肿瘤免疫，促进肿瘤发展。
1 MDSCs及其亚群
MDSCs是骨髓来源的具有免疫抑制功能的免疫细胞，主要包括单核样-MDSCs、、和粒细胞样-MDSCs，少量树突状细胞和髓系前体细胞。MDSCs参与免疫系统的负性调控，在生理和病理状态下发挥重要作用。MDSCs通过免疫抑制作用，在荷瘤动物、感染性疾病、炎症性肠病、器官移植等多种疾病模型中均有重要作用。
小鼠体内GR1+CD11b+MDSCs在人体内的对应体为CD14- CD11b+细胞；或者表达髓系共同标志CD33，但不表达MHC-Ⅱ类分子HLA-DR及成熟的髓系或淋巴细胞标志的细胞[5].此外Schmielau等报道，肿瘤患者外周血中还存在第3群CD15+de MDSCs。
目前鉴定MDSCs的主要标准依然是来源于骨髓细胞并对T细胞的抑制作用。
2 MDSCs介导肿瘤免疫逃逸的机制
MDSCs参与肿瘤免疫逃逸的机制可以概括为两方面，一方面MDSCs可以表达多种促血管形成因子，如VEGF、bFEF和MMPs，这些因子能够直接促进肿瘤血管的形成。另一方面MDSCs可以通过表达高水平的ARG1、iNOS和ROS抑制T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫及NK和巨噬细胞介导天然抗肿瘤免疫。
MDSCs通过表达高水平的ARG1阻断T细胞的活化。
此外，MDSCs还能够诱导调节性T 细胞的产生，间接下调T细胞增殖。淋巴瘤小鼠模型资料[6]显示，MDSCs诱导Treg的扩增，依赖于ARG1的表达。但另一研究小组[7]报道相反的观点，认为 Treg细胞以高百分比存在于肿瘤生长的整个过程，与 MDSCs动态扩增过程并无相关性。
因此，虽然已经明确MDSCs可以抑制T 细胞的功能，但该效应是抗原特异性的还是非特异性的？是通过直接阻断T 细胞的活化，还是通过诱导Treg？或是由于不同组织来源的肿瘤诱导不同类型的MDSCs？对此，还存在着很多争论。
MDSCs除了抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，对巨噬细胞和NK细胞介导的天然免疫也有抑制作用。
3 靶向MDSCs的临床抗肿瘤免疫治疗策略
3.1 诱导MDSCs分化为成熟细胞。MDSCs来源于骨髓造血祖细胞和未成熟髓细胞，是DCs、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体，因此促进MDSCs的分化成熟是靶向MDSCs抗肿瘤免疫治疗的一项策略。研究证明，联合应用ATRA和肿瘤疫苗，能够显著降低MDSCs的数量，增加肿瘤特异性的T细胞应答，明显延长肿瘤疫苗的抗瘤效应。最新研究发现，维生素D3能够通过促进MDSCs 分化，显著减少肿瘤患者体内MDSCs的数量，是一个很有前景的靶向MDSCs的抗肿瘤药物。
3.2 剔除MDSCs。抗GR1抗体可以清除小鼠体内的MDSCs，但GR1也表达于成熟粒细胞表面，抗GR1抗体清除MDSCs的同时，功能性粒细胞也被清除。由于尚未发现人MDSCs的特异性标志，其临床应用尚需进一步完善。
3.3 抑制MDSCs的扩增。TDFs是诱导MDSCs扩增的主要因子，因此中和此类因子的效应备受关注。近期研究发现，SCF能够促进荷瘤小鼠体内MDSCs的扩增，阻断SCF可显著降低MDSCs的扩增和肿瘤血管形成。此外，抑制MMP9的功能，能够降低荷瘤小鼠脾脏和肿瘤组织中MDSCs的数量，并显著延迟NeuT自发性肿瘤的生长，但相关机制尚不明确。
3.4 阻断MDSCs的功能。MDSCs通过其分泌和表达的抑制性因子ARG1、iNOS、ROS发挥免疫抑制功能，阻断或抑制此类分子的信号或功能是一个不错的治疗策略。
3.5 过继回输MDSCs 治疗自身免疫性疾病。MDSCs在具有双重作用，已有研究显示，MDSCs 通过抑制T细胞活化和增殖减轻自身免疫性肝炎小鼠肝组织损伤，参与维持肝脏免疫耐受，因此MDSCs可能成为实驗性自身免疫性肝炎肝损伤的潜在治疗手段。
4 结语
随着研究的深入，MDSCs领域的未知也更多地涌现出来，亟需进一步的研究。临床上如何靶向MDSCs治疗肿瘤，利用MDSCs治疗自身免疫病或移植排斥将是下一阶段的关注点。相信，随着对MDSCs和肿瘤微环境的深入了解，将会给肿瘤和自身免疫病等提供新的治疗策略。 參考文献
[1] Liu Q，Zhang C，Sun A，et al.Tumor-educated CD11b highIa low regulatory dendritic cells suppress T cell response through arginase I[J].J Immunol，2009，182（10）：6207-6216
[2] Chung DJ，Rossi M，Romano E，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase-expressing mature human monocyte-derived dendritic cells expand potent autologous regulatory T cells[J].Blood，2009，114（3）：555-563
[3] Nardin A，Abastado JP.Macrophages and cancer[J].Front Biiosci，2008，113（3）：494-505
[4] Hoechst B，Ormandy LA，Ballmaier M，et al.A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients induces CD4+CD25+Foxp3+ T cells.Gastroenterology.2008；135（1）：234-243
[5] Yang R，Cai Z，Zhang Y，et al.CD80 in immune suppression by mouse ovarian carcinoma-associated GR1+CD11b+ myeloid cells[J].Cancer Res，2006，66（13）：6807-6815
[6] Serafini P，Mgebroff S，Noonan K，et al.Myeloid-derived suppressor cells promote cross tolerance in B-cell lymphoma by expanding regulatory T cells[J].Cancer Res，2008，68（13）：5439-5449
[7] Movahedi K，Guilliams M，Van den Bossche J，et al.Identification of discrete tumor induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T-cell suppressive activity[J].Blood，2008，111（8）：4233-4244
关键词：髓源抑制性细胞 肿瘤逃逸 抗肿瘤免疫治疗
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.06.050
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）06-0040-01
Schreiber 和Dunn等于2002年提出了“肿瘤免疫编辑学说”，肿瘤微环境在肿瘤诱导机体免疫耐受过程中发挥了重要作用，一方面隐藏或缺失机体识别的靶点，逃逸机体免疫系统的监视；另一方面，除了诱导幼稚的免疫细胞耐受，还可以诱导成熟的树突状细胞分化为具有免疫抑制功能的调节性DCs [1，2]，诱导巨噬细胞成为具有免疫抑制作用的肿瘤相关巨噬细胞[3]。值得注意的是，在荷瘤小鼠和肿瘤患者外周血及肿瘤组织中广泛存在着一群髓源抑制性细胞，该群细胞来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞，是DCs、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体。MDSCs 被肿瘤来源因子由骨髓募集到外周，进一步诱导活化，活化后的MDSCs通过多种机制抑制机体的抗肿瘤免疫，促进肿瘤发展。
1 MDSCs及其亚群
MDSCs是骨髓来源的具有免疫抑制功能的免疫细胞，主要包括单核样-MDSCs、、和粒细胞样-MDSCs，少量树突状细胞和髓系前体细胞。MDSCs参与免疫系统的负性调控，在生理和病理状态下发挥重要作用。MDSCs通过免疫抑制作用，在荷瘤动物、感染性疾病、炎症性肠病、器官移植等多种疾病模型中均有重要作用。
小鼠体内GR1+CD11b+MDSCs在人体内的对应体为CD14- CD11b+细胞；或者表达髓系共同标志CD33，但不表达MHC-Ⅱ类分子HLA-DR及成熟的髓系或淋巴细胞标志的细胞[5].此外Schmielau等报道，肿瘤患者外周血中还存在第3群CD15+de MDSCs。
目前鉴定MDSCs的主要标准依然是来源于骨髓细胞并对T细胞的抑制作用。
2 MDSCs介导肿瘤免疫逃逸的机制
MDSCs参与肿瘤免疫逃逸的机制可以概括为两方面，一方面MDSCs可以表达多种促血管形成因子，如VEGF、bFEF和MMPs，这些因子能够直接促进肿瘤血管的形成。另一方面MDSCs可以通过表达高水平的ARG1、iNOS和ROS抑制T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫及NK和巨噬细胞介导天然抗肿瘤免疫。
MDSCs通过表达高水平的ARG1阻断T细胞的活化。
此外，MDSCs还能够诱导调节性T 细胞的产生，间接下调T细胞增殖。淋巴瘤小鼠模型资料[6]显示，MDSCs诱导Treg的扩增，依赖于ARG1的表达。但另一研究小组[7]报道相反的观点，认为 Treg细胞以高百分比存在于肿瘤生长的整个过程，与 MDSCs动态扩增过程并无相关性。
因此，虽然已经明确MDSCs可以抑制T 细胞的功能，但该效应是抗原特异性的还是非特异性的？是通过直接阻断T 细胞的活化，还是通过诱导Treg？或是由于不同组织来源的肿瘤诱导不同类型的MDSCs？对此，还存在着很多争论。
MDSCs除了抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，对巨噬细胞和NK细胞介导的天然免疫也有抑制作用。
3 靶向MDSCs的临床抗肿瘤免疫治疗策略
3.1 诱导MDSCs分化为成熟细胞。MDSCs来源于骨髓造血祖细胞和未成熟髓细胞，是DCs、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体，因此促进MDSCs的分化成熟是靶向MDSCs抗肿瘤免疫治疗的一项策略。研究证明，联合应用ATRA和肿瘤疫苗，能够显著降低MDSCs的数量，增加肿瘤特异性的T细胞应答，明显延长肿瘤疫苗的抗瘤效应。最新研究发现，维生素D3能够通过促进MDSCs 分化，显著减少肿瘤患者体内MDSCs的数量，是一个很有前景的靶向MDSCs的抗肿瘤药物。
3.2 剔除MDSCs。抗GR1抗体可以清除小鼠体内的MDSCs，但GR1也表达于成熟粒细胞表面，抗GR1抗体清除MDSCs的同时，功能性粒细胞也被清除。由于尚未发现人MDSCs的特异性标志，其临床应用尚需进一步完善。
3.3 抑制MDSCs的扩增。TDFs是诱导MDSCs扩增的主要因子，因此中和此类因子的效应备受关注。近期研究发现，SCF能够促进荷瘤小鼠体内MDSCs的扩增，阻断SCF可显著降低MDSCs的扩增和肿瘤血管形成。此外，抑制MMP9的功能，能够降低荷瘤小鼠脾脏和肿瘤组织中MDSCs的数量，并显著延迟NeuT自发性肿瘤的生长，但相关机制尚不明确。
3.4 阻断MDSCs的功能。MDSCs通过其分泌和表达的抑制性因子ARG1、iNOS、ROS发挥免疫抑制功能，阻断或抑制此类分子的信号或功能是一个不错的治疗策略。
3.5 过继回输MDSCs 治疗自身免疫性疾病。MDSCs在具有双重作用，已有研究显示，MDSCs 通过抑制T细胞活化和增殖减轻自身免疫性肝炎小鼠肝组织损伤，参与维持肝脏免疫耐受，因此MDSCs可能成为实驗性自身免疫性肝炎肝损伤的潜在治疗手段。
4 结语
随着研究的深入，MDSCs领域的未知也更多地涌现出来，亟需进一步的研究。临床上如何靶向MDSCs治疗肿瘤，利用MDSCs治疗自身免疫病或移植排斥将是下一阶段的关注点。相信，随着对MDSCs和肿瘤微环境的深入了解，将会给肿瘤和自身免疫病等提供新的治疗策略。 參考文献
[1] Liu Q，Zhang C，Sun A，et al.Tumor-educated CD11b highIa low regulatory dendritic cells suppress T cell response through arginase I[J].J Immunol，2009，182（10）：6207-6216
[2] Chung DJ，Rossi M，Romano E，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase-expressing mature human monocyte-derived dendritic cells expand potent autologous regulatory T cells[J].Blood，2009，114（3）：555-563
[3] Nardin A，Abastado JP.Macrophages and cancer[J].Front Biiosci，2008，113（3）：494-505
[4] Hoechst B，Ormandy LA，Ballmaier M，et al.A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients induces CD4+CD25+Foxp3+ T cells.Gastroenterology.2008；135（1）：234-243
[5] Yang R，Cai Z，Zhang Y，et al.CD80 in immune suppression by mouse ovarian carcinoma-associated GR1+CD11b+ myeloid cells[J].Cancer Res，2006，66（13）：6807-6815
[6] Serafini P，Mgebroff S，Noonan K，et al.Myeloid-derived suppressor cells promote cross tolerance in B-cell lymphoma by expanding regulatory T cells[J].Cancer Res，2008，68（13）：5439-5449
[7] Movahedi K，Guilliams M，Van den Bossche J，et al.Identification of discrete tumor induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T-cell suppressive activity[J].Blood，2008，111（8）：4233-4244