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【摘要】 目的：探讨靶向骨髓微环境治疗多发性骨髓瘤的临床疗效，随着传统化疗、干扰素、干细胞移植的发展，多发性骨髓瘤的治疗取得较大进步，但仍存在耐药、易复发等问题，为进一步改善骨髓瘤患者的预后，在分子治疗层面出现了一些新的策略，如骨髓新生血管、骨髓瘤细胞、细胞表面受体等为靶点的治疗方法，能在分子层面促进细胞的凋亡，或调节骨髓微环境，使骨髓微环境与骨髓瘤细胞相互作用，这些治疗方法在动物试验中已经取得一定的疗效。
【关键词】 多发性骨髓瘤，靶向治疗；微环境；临床疗效；应用进展
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种骨髓浆细胞恶性克隆性疾病，在近30年使用常规干细胞以及常规化疗的过程中，仅有一小部分患者受益，大多数患者预后没有得到改善，因此需要更好的治疗方法及手段，骨髓微环境是一个具有多种功能的网络结构，有网状组织、血管、神经、细胞因子、骨髓基质细胞、成骨细胞共同组成[1]，多发性骨髓瘤的进展是一个复杂的多步骤过程，包括各个时期肿瘤细胞遗传物质的改变及骨髓微环境对骨髓瘤细胞的支持性作用，其中信号通路的活化在骨髓瘤发生、发展过程中有至关重要的作用，现已明确的理论是微环境中各种成分通过活化逐级放大信号途径。利用骨髓瘤细胞和骨髓微环境相互作用的体内外动物试验模型，发现影响MM细胞生长、耐药迁移的骨髓微环境存在大量信号网络，以此为靶点设计新的药物是有必要的。
1骨髓瘤细胞中的分子靶点 多发性骨髓瘤病理生理的核心问题是骨髓微环境与骨髓瘤细胞复杂的作用网络，有的参与多发性骨髓瘤骨病的发生及骨髓中肿瘤性血管的形成，也有的支持恶性浆细胞生长的粘附分子及细胞因子相互调节组织肿瘤细胞的凋亡。下面介绍其中的相关靶点
1 粘附分子与受体、信号传导靶点 骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)，由间充质干细胞及其分化的间质细胞构成，其中间充质干细胞属于多潜能干细胞，具有自我更新及多向分化特性，能分成软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞等。基质细胞产生大量促进瘤细胞生长的细胞因子，同时也影响基质细胞的功能[2]，能产生更多支持瘤细胞生存的可溶性物质及膜表达分子。有研究资料表明骨髓瘤患者与正常人间质细胞的分泌无明显差异，但是黏附因子的表达及细胞因子的分泌明显不同，骨髓瘤患者机制细胞表达VCAM-1及分泌FN减少，TGβ1、CD44、VLA-5表达明显增加，同时细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8分泌也明显增加，骨髓瘤细胞也表达黏附因子CD44 、VLA-4、MPC-1以及部分细胞外基质介导的骨髓瘤细胞定位于骨髓。为骨髓瘤细胞的生长及存活提供了有力条件。B细胞活化因子是肿瘤坏死因子超家族成员之一，能阻止药物诱导的骨髓瘤细胞凋亡，有利于骨髓瘤细胞的存活，尽管骨髓瘤细胞液分泌BAFF及BAFF—RS，但是MM华智能化机制细胞是BAFF的主要来源，特别是机制细胞与骨髓瘤细胞黏附后触发BAFF的分泌，通过活化NF-B及P13K信号途径介导了骨髓瘤细胞及机制细胞的黏附。
2 细胞因子及其受体信号靶点 IL-6是介导骨髓瘤细胞生存与促进细胞增殖的最关键细胞因子，骨髓瘤细胞通过自分泌和旁分泌增殖的最关键细胞因子，主要由BMSCS分泌产生，在与骨髓瘤细胞联合培养时其分泌量显著增加，因此骨髓瘤细胞与基质细胞之间相互作用是产生大量化学因子的前提条件，同时多种化学因子也可以反作用于骨髓瘤细胞进一步促进细胞化学因子的产生。此外Gunn等发现骨髓瘤细胞与间质细胞Crosstalk刺激了肿瘤细胞分泌[3]DKK，而基质细胞分泌IL6增加，促进骨髓瘤细胞的增殖，同时DKK抑制基质细胞的成骨分化，参与骨髓瘤溶骨性病灶的形成及病灶的持续存在，目前对于IL6的治疗效果不佳，应重点研究阻断IL6产生的细胞及分子靶点。
3 骨髓瘤细胞血管生成靶点 肿瘤血管生成是肿瘤增殖、浸润转移的关键步骤，通过肿瘤细胞及肿瘤周围机制细胞表达血管生成因子与血管生成抑制因子失去平衡及蛋白酶的释放所引起。骨髓瘤患者骨髓血管新生程度与浆细胞增殖指数相关，还与疾病进展程度有关。在2靶向骨髓微环境治疗 在骨髓微环境中，沙利度胺能抑制骨髓瘤细胞的生长与生存，可以直接诱导骨髓瘤细胞的凋亡及生长停滞在G1期；抑制骨髓瘤细胞及骨髓基质细胞的黏附作用，克服细胞黏附介导的耐药；抑制骨髓瘤细胞及骨髓机制细胞坟墓细胞因子，降低分泌物的生物活性；通过阻断或部分阻断碱性纤维生长因子及血管内皮生长因子发挥血管生成作用。三氧化二砷能抑制骨髓瘤细胞增殖并诱导其凋亡，其作用机制包括通过线粒体膜电位降低、半胱天冬酶家族的激活、细胞内氧化还原状态的改变，细胞凋亡基因及调控，细胞周期组织等诱导骨髓瘤细胞凋亡，通过增强淋巴细胞激活的杀伤细胞的活性而发挥抗肿瘤的作用。产生P21 周期依赖酶抑制蛋白抑制骨髓瘤细胞的增殖，减少骨髓瘤细胞与骨髓机制细胞的交流，并抑制IL6及VEGF的分泌。
参考文献
[1] Li zw ，William SD．Tumor microenvironment and drugresistance in hematologic m alignancies[J].Blood Re—views，2006，2O：333．
[2] Schmidmaier R，Morsdorf K，Baumann P，et a1．Evidencefor cell adhesion mediated drug resistance of multiple myeloma cells in vivo[J].International J Biolog Marke，2006，21(4)：218．
[3]李娟.罗绍凯，洪文德，等.沙利度胺对难治、复发多发性骨髓瘤患者骨髓微环境的影响[J].中国肿瘤临床与康复，2003，1 o(2)：120—123
【关键词】 多发性骨髓瘤，靶向治疗；微环境；临床疗效；应用进展
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种骨髓浆细胞恶性克隆性疾病，在近30年使用常规干细胞以及常规化疗的过程中，仅有一小部分患者受益，大多数患者预后没有得到改善，因此需要更好的治疗方法及手段，骨髓微环境是一个具有多种功能的网络结构，有网状组织、血管、神经、细胞因子、骨髓基质细胞、成骨细胞共同组成[1]，多发性骨髓瘤的进展是一个复杂的多步骤过程，包括各个时期肿瘤细胞遗传物质的改变及骨髓微环境对骨髓瘤细胞的支持性作用，其中信号通路的活化在骨髓瘤发生、发展过程中有至关重要的作用，现已明确的理论是微环境中各种成分通过活化逐级放大信号途径。利用骨髓瘤细胞和骨髓微环境相互作用的体内外动物试验模型，发现影响MM细胞生长、耐药迁移的骨髓微环境存在大量信号网络，以此为靶点设计新的药物是有必要的。
1骨髓瘤细胞中的分子靶点 多发性骨髓瘤病理生理的核心问题是骨髓微环境与骨髓瘤细胞复杂的作用网络，有的参与多发性骨髓瘤骨病的发生及骨髓中肿瘤性血管的形成，也有的支持恶性浆细胞生长的粘附分子及细胞因子相互调节组织肿瘤细胞的凋亡。下面介绍其中的相关靶点
1 粘附分子与受体、信号传导靶点 骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)，由间充质干细胞及其分化的间质细胞构成，其中间充质干细胞属于多潜能干细胞，具有自我更新及多向分化特性，能分成软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞等。基质细胞产生大量促进瘤细胞生长的细胞因子，同时也影响基质细胞的功能[2]，能产生更多支持瘤细胞生存的可溶性物质及膜表达分子。有研究资料表明骨髓瘤患者与正常人间质细胞的分泌无明显差异，但是黏附因子的表达及细胞因子的分泌明显不同，骨髓瘤患者机制细胞表达VCAM-1及分泌FN减少，TGβ1、CD44、VLA-5表达明显增加，同时细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8分泌也明显增加，骨髓瘤细胞也表达黏附因子CD44 、VLA-4、MPC-1以及部分细胞外基质介导的骨髓瘤细胞定位于骨髓。为骨髓瘤细胞的生长及存活提供了有力条件。B细胞活化因子是肿瘤坏死因子超家族成员之一，能阻止药物诱导的骨髓瘤细胞凋亡，有利于骨髓瘤细胞的存活，尽管骨髓瘤细胞液分泌BAFF及BAFF—RS，但是MM华智能化机制细胞是BAFF的主要来源，特别是机制细胞与骨髓瘤细胞黏附后触发BAFF的分泌，通过活化NF-B及P13K信号途径介导了骨髓瘤细胞及机制细胞的黏附。
2 细胞因子及其受体信号靶点 IL-6是介导骨髓瘤细胞生存与促进细胞增殖的最关键细胞因子，骨髓瘤细胞通过自分泌和旁分泌增殖的最关键细胞因子，主要由BMSCS分泌产生，在与骨髓瘤细胞联合培养时其分泌量显著增加，因此骨髓瘤细胞与基质细胞之间相互作用是产生大量化学因子的前提条件，同时多种化学因子也可以反作用于骨髓瘤细胞进一步促进细胞化学因子的产生。此外Gunn等发现骨髓瘤细胞与间质细胞Crosstalk刺激了肿瘤细胞分泌[3]DKK，而基质细胞分泌IL6增加，促进骨髓瘤细胞的增殖，同时DKK抑制基质细胞的成骨分化，参与骨髓瘤溶骨性病灶的形成及病灶的持续存在，目前对于IL6的治疗效果不佳，应重点研究阻断IL6产生的细胞及分子靶点。
3 骨髓瘤细胞血管生成靶点 肿瘤血管生成是肿瘤增殖、浸润转移的关键步骤，通过肿瘤细胞及肿瘤周围机制细胞表达血管生成因子与血管生成抑制因子失去平衡及蛋白酶的释放所引起。骨髓瘤患者骨髓血管新生程度与浆细胞增殖指数相关，还与疾病进展程度有关。在2靶向骨髓微环境治疗 在骨髓微环境中，沙利度胺能抑制骨髓瘤细胞的生长与生存，可以直接诱导骨髓瘤细胞的凋亡及生长停滞在G1期；抑制骨髓瘤细胞及骨髓基质细胞的黏附作用，克服细胞黏附介导的耐药；抑制骨髓瘤细胞及骨髓机制细胞坟墓细胞因子，降低分泌物的生物活性；通过阻断或部分阻断碱性纤维生长因子及血管内皮生长因子发挥血管生成作用。三氧化二砷能抑制骨髓瘤细胞增殖并诱导其凋亡，其作用机制包括通过线粒体膜电位降低、半胱天冬酶家族的激活、细胞内氧化还原状态的改变，细胞凋亡基因及调控，细胞周期组织等诱导骨髓瘤细胞凋亡，通过增强淋巴细胞激活的杀伤细胞的活性而发挥抗肿瘤的作用。产生P21 周期依赖酶抑制蛋白抑制骨髓瘤细胞的增殖，减少骨髓瘤细胞与骨髓机制细胞的交流，并抑制IL6及VEGF的分泌。
参考文献
[1] Li zw ，William SD．Tumor microenvironment and drugresistance in hematologic m alignancies[J].Blood Re—views，2006，2O：333．
[2] Schmidmaier R，Morsdorf K，Baumann P，et a1．Evidencefor cell adhesion mediated drug resistance of multiple myeloma cells in vivo[J].International J Biolog Marke，2006，21(4)：218．
[3]李娟.罗绍凯，洪文德，等.沙利度胺对难治、复发多发性骨髓瘤患者骨髓微环境的影响[J].中国肿瘤临床与康复，2003，1 o(2)：120—123