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[摘要]目的研究机械通气的急性加重慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）患者糖皮质激素合理使用方法。方法选择2013年7月～2015年4月我院ICU收治机械通气的AECOPD患者81例，分为甲泼尼松龙（ME）组42例和泼尼松（PR）组39例。分别静脉给予甲泼尼龙琥珀酸钠和口服醋酸泼尼松，评价各组疗效和治疗期间的副反应。结果两组患者在机械通气时间、无创机械通气失败率、入住ICU时间、ICU死亡率比较差异无统计学意义（P>0.05）。ME组较PR组住院时间延长，高血糖比例明显增高（P<0.05）。两组在二次感染、高血压、谵妄的发病率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论机械通气的AECOPD患者使用大剂量糖皮质激素会导致血糖升高，住院时间延长，口服糖皮质激素同样适用于机械通气的患者。
[关键词]甲泼尼松龙；泼尼松；急性加重慢性阻塞性肺疾病；机械通气
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是重要的公共健康问题，据新的调查研究到2030年COPD成为全球死亡原因第4的严重疾病。急性加重慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）在医院的治疗包括使用抗生素，支气管扩张剂，氧疗及使用糖皮质激素。糖皮质激素的使用剂量及途径存在分歧，尤其针对需要机械通气的AECPOD患者的研究甚少。2013年在《American journal of respiratory and critical caremedicine》发表的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD2013》中推荐的使用糖皮质激素为口服泼尼松30～40mg qd，疗程为10～14d。Alia等的研究对象主要是需要机械通气的AECOPD患者，他们采用静脉给予甲泼尼松龙（0.5m/kg q6h共3d减量至0.5mg/kg q12h共4～6d，最后减量至0.5mg/kgqd共7～10d。前者推荐的糖皮质激素的使用方案是否也适用于需要机械通气的AECOPD的患者？后者使用的糖皮质激素累积剂量更大，是利大于弊还是弊大于利？本研究采用前瞻性随机对照研究以找到答案。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2013年7月～2015年4月本院ICU收治需要机械通气的AECOPD患者，所有患者年龄在40岁以上，既往已经诊断为COPD或高度怀疑为COPD的患者，伴有高碳酸血症的呼吸衰竭。AECOPD的诊断标准根据《慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD2013，COPD定义为：是一种具有气道气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展。气流受限是指在使用了支气管扩张剂后1秒钟用力呼气量（FEVl）/用力肺活量（FVC）之比小于0.7，以前没有接受肺功能测试被高度怀疑为COPD的患者在脱机后进行。急性加重定义为跟平时比较存在进行性呼吸困难；咳嗽和，或脓性痰液的增加，需要改变平时的药物治疗。呼吸衰竭的诊断标准：严重低氧血症[动脉氧分压PaO.<60mm Hg，和（或）脉氧饱和度SPO.<90%，在吸入空气时1同时合并有高碳酸血症（动脉二氧化碳分压PCO.>50mmHg伴有PH<7.35）；临床表现有辅助呼吸肌过度呼吸，呼吸频率大于35次/min。
排除标准：（1）诊断为支气管哮喘的患者；（2）入院前1个月全身使用过糖皮质激素；（3）入院前24小时因COPD加重全身使用过糖皮质激素；（4）临床或放射影像诊断为肺炎的患者；（5）左心功能衰竭并需要强心或血管扩张剂的患者；（6）没有控制好的高血压患者；（7）没有控制好的糖尿病患者；（8）患有神经肌肉性疾病者；（9）对糖皮质激素过敏的患者。
本研究符合医学伦理学标准，获得医院伦理委员会批准，所有治疗均经患者或家属知情同意。
入选患者的基本情况：共入选甲泼尼松龙组42例，泼尼松组39例。两组患者年龄、性别、急性生理和慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、基础血糖、基础血压、初始采用无创和有创机械通气例数及动脉血气指标包括氧合指数（PaO，/FiO.）、二氧化碳分压（PCO.）、PH值，差异无统计学意义（P>0.05），说明两组资料均衡，具有可比性。见表1。
1.2分组及治疗方法
将人选患者按照随机数字表法分为甲泼尼松龙（ME）组和泼尼松（PR）组。ME组患者采用静脉给予甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司，H20030727）0.5mg/kg q6h共3d减量至0.5mg/kg q12h共4～6d，最后减量至0.5mg/kg qd共7～10d。PR组患者为口服醋酸泼尼松（上海信宜药厂有限公司，H31020675）（不能进口进食者予胃管管喂）30～40mg qd，疗程为10～14d。两组患者均吸入β，受体激动剂舒喘灵（上海信宜药厂有限公司，H31020606）2.5mg q6h和异丙托溴铵（上海勃林格殷翰药业有限公司，H20100682）0.5mgq6h，患者入院前有使用吸入糖皮质激素者继续使用不变，医生先经验性使用抗生素后根据细菌学结果调整。
入选患者采用无创机械通气支持呼吸，达到以下指标行有创机械通气：（1）危及生命的低氧血症：动脉血氧分压（PaO.）<50mm Hg或氧合指数（PaOJFiO，<200mm Hg）；（2）二氧化碳分压（PCO.）进行性升高伴严重的酸中毒（PH≤7.20）；（3）严重的意识障碍（如昏睡、昏迷或谵妄）；（4）伴有呼吸窘迫症状（如呼吸频率>40次/rain、矛盾呼吸等）或呼吸抑制（呼吸频率<8次/rain）；（5）血流动力学不稳定。
机械通气的患者实行每日评估是否呼吸衰竭已经纠正并能够停止机械通气。采用有创机械通气的患者能够通过2h自主呼吸实验考虑拔出气管导管，或序贯为无创机械通气逐渐脱机。脱机成功的标准：脱机拔管48h内，生命体征平稳，无需重新气管插管或无创机械通气。
1.3观察指标及方法
记录两组患者的机械通气时间；无创机械通气的失败率；入住ICU时间；住院时间；ICU的死亡率。系统使用糖皮质激素的副作用主要观察：二次感染（在治疗过程中出现了院内感染的患者，至少存在以下两项指标：肺部影像学检查炎性侵润影增加；新出现发热T≥38.5℃或低体温T≤35.5℃；白细胞总数≥10×10/L或≤3×10/L；气道内痰液增多并为脓性液同时痰病原学检查为非入院时的病原菌并排除定植菌；血培养阳性；尿液浑浊同时尿液培养结果阳性；腹泻同时大便培养为阳性；或存在其他部位感染病原学检查阳性）；胃肠道出血（胃液为咖啡色或解黑大便，隐血实验阳性）；高血压（既往没有高血压病史，治疗过程中收缩压≥140mm Hg，同时有或舒张压≥90mm Hg，并需要降压治疗）；高血糖（既往没有糖尿病病史，血糖≥11.1mmol/L，或糖尿病患者需要增加胰岛素-的用量）；谵妄（应用谵妄分级量表98修订版评估）。 1.4统计学处理
应用SPSS15.0软件进行统计学分析，单因素分析的计量资料用（x±s）的形式表示，采用t检验；当变量不符合正态分布时采用中位数（四分位数）[M（QT，QU）]表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用x2检验：P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1甲泼尼松龙和泼尼松治疗结果比较
ME组和PR组在机械通气时间、无创机械通气失败率、入住ICU时间的比较均差异无统计学意义（P>0.05），但ME组在住院时间上较PR组长，差异有统计学意义（14 vs 12）（P<0.05）；比较两组ICU死亡率差异无统计学意义（11.9%vs 15.4%）（P>0.05）。见表2。
2.2甲泼尼松龙和泼尼松副反应结果比较
ME组的高血糖比例较PR组明显增高，差异有统计学意义（47.6%vs 25.6%）（P<0.05），两组在发生二次感染、高血压、谵妄的发病率比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者均未出现消化道出血。见表3。
3讨论
COPD是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺脏炎症是COPD发生的重要原因。这种慢性炎性反应可以使肺实质破坏（导致肺气肿），同时破坏正常的修复和防御机制（导致小气道纤维化）。COPD急性加重时气道炎性反应是明显增加的，由于大量炎性细胞浸润，导致多种介质被激活释放，如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-13（IL-13）等，进而造成肺结构的破坏和增加中性粒细胞炎性反应。糖皮质激素可以减轻气道炎性反应、气道水肿及抑制全身的炎性反应介质。研究表明对AECOPD患者全身使用糖皮质激素在缩短住院时间，减轻呼吸困难，改善缺氧及肺功能都显示了优越性。所以2013年发表的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD2013》中推荐使用口服泼尼松。但这个推荐并未指出是否适用于需要机械通气的患者，因危重患者尤其是需要气管插管带呼吸机患者往往存在口服不方便，消化道吸收功能差等原因，医生给药时更倾向于静脉使用的甲泼尼松龙，剂量的使用更是不统一。Alia等的研究使用的甲泼尼松龙剂量显然要大于GOLD 2013中推荐使用剂量，通过本研究来找到需要机械通气的AECOPD患者相对理想的糖皮质激素的给药方法。
在本研究中，ME组与PR组在机械通气时间、无创机械通气失败率、入住ICU时间、ICU死亡率的比较差异无统计学意义，但ME组在住院时间上较PR组长（14 vs 12）（P<0.05）。药物副反应的观察中ME组的高血糖比例较PR组明显增高（47.6%vs25.6%）（P<0.05），两组的二次感染发生比例ME组为14.3%，PR组为7.7%虽然差异无统计学意义但不排除因本研究样本量少导致的统计学偏差，需要更大的样本量来证实大剂量糖皮质激素的使用是否导致二次感染机会增加。高血压、谵妄的发病率比较差异无统计学意义（P>0.05）。
Meta分析表明全身使用大剂量糖皮质激素[初始计量≥80mg泼尼松（或相当剂量）/d]与低剂量糖皮质激素[初始计量30～80mg泼尼松（或相当剂量）/d]相比，大剂量组并未显示出治疗优越性，反而导致高血糖风险。ICU患者的血糖改善能够明显降低死亡率及ICUB时间。Tyree H等做了样本量17239例的对照研究，比较了大剂量甲泼尼松龙（>240mg/d）与小剂量甲泼尼松龙（<240mg/d）治疗AECOPD，结果显示小剂量治疗组缩短了住院时间、ICU时间，减少了医疗花费、胰岛素的使用以及真菌的感染。以上研究结果与本研究结果有一致性，甲泼尼松龙组的初始及累计剂量都大于泼尼松组，高血糖比例也明显增加，住院时间也是增加的，二次感染机会也可能随之增加。糖皮质激素的给药途径，口服或静脉使用对治疗结果是否有影响？Peter K等做了小剂量口服糖皮质激素与大剂量静脉给予糖皮质激素治疗AECOPD的对照研究，两者的治疗失败率[定义为：（1）第2天需要机械通气；（2）死亡；（3）30d内需要再次住院]无明显差异，反而小剂量口服糖皮质激素患者在住院时间及住院费用上是降低的。de Jong YP等对比了相同剂量的糖皮质激素分别采用口服和静脉给药途径的双盲对照研究，两组在治疗失败率、住院时间及肺功能改善上均无明显差异。
综合本研究结果及以上文献资料说明对需要机械通气的AECOPD患者使用大剂量糖皮质激素会导致血糖升高，住院时间延长，可能二次感染机会增加，糖皮质激素的给药途径并不影响治疗结果，所以GOLD2013所推荐的糖皮质激素使用方案同样适用于机械通气的患者。
[关键词]甲泼尼松龙；泼尼松；急性加重慢性阻塞性肺疾病；机械通气
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是重要的公共健康问题，据新的调查研究到2030年COPD成为全球死亡原因第4的严重疾病。急性加重慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）在医院的治疗包括使用抗生素，支气管扩张剂，氧疗及使用糖皮质激素。糖皮质激素的使用剂量及途径存在分歧，尤其针对需要机械通气的AECPOD患者的研究甚少。2013年在《American journal of respiratory and critical caremedicine》发表的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD2013》中推荐的使用糖皮质激素为口服泼尼松30～40mg qd，疗程为10～14d。Alia等的研究对象主要是需要机械通气的AECOPD患者，他们采用静脉给予甲泼尼松龙（0.5m/kg q6h共3d减量至0.5mg/kg q12h共4～6d，最后减量至0.5mg/kgqd共7～10d。前者推荐的糖皮质激素的使用方案是否也适用于需要机械通气的AECOPD的患者？后者使用的糖皮质激素累积剂量更大，是利大于弊还是弊大于利？本研究采用前瞻性随机对照研究以找到答案。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2013年7月～2015年4月本院ICU收治需要机械通气的AECOPD患者，所有患者年龄在40岁以上，既往已经诊断为COPD或高度怀疑为COPD的患者，伴有高碳酸血症的呼吸衰竭。AECOPD的诊断标准根据《慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD2013，COPD定义为：是一种具有气道气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展。气流受限是指在使用了支气管扩张剂后1秒钟用力呼气量（FEVl）/用力肺活量（FVC）之比小于0.7，以前没有接受肺功能测试被高度怀疑为COPD的患者在脱机后进行。急性加重定义为跟平时比较存在进行性呼吸困难；咳嗽和，或脓性痰液的增加，需要改变平时的药物治疗。呼吸衰竭的诊断标准：严重低氧血症[动脉氧分压PaO.<60mm Hg，和（或）脉氧饱和度SPO.<90%，在吸入空气时1同时合并有高碳酸血症（动脉二氧化碳分压PCO.>50mmHg伴有PH<7.35）；临床表现有辅助呼吸肌过度呼吸，呼吸频率大于35次/min。
排除标准：（1）诊断为支气管哮喘的患者；（2）入院前1个月全身使用过糖皮质激素；（3）入院前24小时因COPD加重全身使用过糖皮质激素；（4）临床或放射影像诊断为肺炎的患者；（5）左心功能衰竭并需要强心或血管扩张剂的患者；（6）没有控制好的高血压患者；（7）没有控制好的糖尿病患者；（8）患有神经肌肉性疾病者；（9）对糖皮质激素过敏的患者。
本研究符合医学伦理学标准，获得医院伦理委员会批准，所有治疗均经患者或家属知情同意。
入选患者的基本情况：共入选甲泼尼松龙组42例，泼尼松组39例。两组患者年龄、性别、急性生理和慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、基础血糖、基础血压、初始采用无创和有创机械通气例数及动脉血气指标包括氧合指数（PaO，/FiO.）、二氧化碳分压（PCO.）、PH值，差异无统计学意义（P>0.05），说明两组资料均衡，具有可比性。见表1。
1.2分组及治疗方法
将人选患者按照随机数字表法分为甲泼尼松龙（ME）组和泼尼松（PR）组。ME组患者采用静脉给予甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司，H20030727）0.5mg/kg q6h共3d减量至0.5mg/kg q12h共4～6d，最后减量至0.5mg/kg qd共7～10d。PR组患者为口服醋酸泼尼松（上海信宜药厂有限公司，H31020675）（不能进口进食者予胃管管喂）30～40mg qd，疗程为10～14d。两组患者均吸入β，受体激动剂舒喘灵（上海信宜药厂有限公司，H31020606）2.5mg q6h和异丙托溴铵（上海勃林格殷翰药业有限公司，H20100682）0.5mgq6h，患者入院前有使用吸入糖皮质激素者继续使用不变，医生先经验性使用抗生素后根据细菌学结果调整。
入选患者采用无创机械通气支持呼吸，达到以下指标行有创机械通气：（1）危及生命的低氧血症：动脉血氧分压（PaO.）<50mm Hg或氧合指数（PaOJFiO，<200mm Hg）；（2）二氧化碳分压（PCO.）进行性升高伴严重的酸中毒（PH≤7.20）；（3）严重的意识障碍（如昏睡、昏迷或谵妄）；（4）伴有呼吸窘迫症状（如呼吸频率>40次/rain、矛盾呼吸等）或呼吸抑制（呼吸频率<8次/rain）；（5）血流动力学不稳定。
机械通气的患者实行每日评估是否呼吸衰竭已经纠正并能够停止机械通气。采用有创机械通气的患者能够通过2h自主呼吸实验考虑拔出气管导管，或序贯为无创机械通气逐渐脱机。脱机成功的标准：脱机拔管48h内，生命体征平稳，无需重新气管插管或无创机械通气。
1.3观察指标及方法
记录两组患者的机械通气时间；无创机械通气的失败率；入住ICU时间；住院时间；ICU的死亡率。系统使用糖皮质激素的副作用主要观察：二次感染（在治疗过程中出现了院内感染的患者，至少存在以下两项指标：肺部影像学检查炎性侵润影增加；新出现发热T≥38.5℃或低体温T≤35.5℃；白细胞总数≥10×10/L或≤3×10/L；气道内痰液增多并为脓性液同时痰病原学检查为非入院时的病原菌并排除定植菌；血培养阳性；尿液浑浊同时尿液培养结果阳性；腹泻同时大便培养为阳性；或存在其他部位感染病原学检查阳性）；胃肠道出血（胃液为咖啡色或解黑大便，隐血实验阳性）；高血压（既往没有高血压病史，治疗过程中收缩压≥140mm Hg，同时有或舒张压≥90mm Hg，并需要降压治疗）；高血糖（既往没有糖尿病病史，血糖≥11.1mmol/L，或糖尿病患者需要增加胰岛素-的用量）；谵妄（应用谵妄分级量表98修订版评估）。 1.4统计学处理
应用SPSS15.0软件进行统计学分析，单因素分析的计量资料用（x±s）的形式表示，采用t检验；当变量不符合正态分布时采用中位数（四分位数）[M（QT，QU）]表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用x2检验：P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1甲泼尼松龙和泼尼松治疗结果比较
ME组和PR组在机械通气时间、无创机械通气失败率、入住ICU时间的比较均差异无统计学意义（P>0.05），但ME组在住院时间上较PR组长，差异有统计学意义（14 vs 12）（P<0.05）；比较两组ICU死亡率差异无统计学意义（11.9%vs 15.4%）（P>0.05）。见表2。
2.2甲泼尼松龙和泼尼松副反应结果比较
ME组的高血糖比例较PR组明显增高，差异有统计学意义（47.6%vs 25.6%）（P<0.05），两组在发生二次感染、高血压、谵妄的发病率比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者均未出现消化道出血。见表3。
3讨论
COPD是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺脏炎症是COPD发生的重要原因。这种慢性炎性反应可以使肺实质破坏（导致肺气肿），同时破坏正常的修复和防御机制（导致小气道纤维化）。COPD急性加重时气道炎性反应是明显增加的，由于大量炎性细胞浸润，导致多种介质被激活释放，如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-13（IL-13）等，进而造成肺结构的破坏和增加中性粒细胞炎性反应。糖皮质激素可以减轻气道炎性反应、气道水肿及抑制全身的炎性反应介质。研究表明对AECOPD患者全身使用糖皮质激素在缩短住院时间，减轻呼吸困难，改善缺氧及肺功能都显示了优越性。所以2013年发表的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD2013》中推荐使用口服泼尼松。但这个推荐并未指出是否适用于需要机械通气的患者，因危重患者尤其是需要气管插管带呼吸机患者往往存在口服不方便，消化道吸收功能差等原因，医生给药时更倾向于静脉使用的甲泼尼松龙，剂量的使用更是不统一。Alia等的研究使用的甲泼尼松龙剂量显然要大于GOLD 2013中推荐使用剂量，通过本研究来找到需要机械通气的AECOPD患者相对理想的糖皮质激素的给药方法。
在本研究中，ME组与PR组在机械通气时间、无创机械通气失败率、入住ICU时间、ICU死亡率的比较差异无统计学意义，但ME组在住院时间上较PR组长（14 vs 12）（P<0.05）。药物副反应的观察中ME组的高血糖比例较PR组明显增高（47.6%vs25.6%）（P<0.05），两组的二次感染发生比例ME组为14.3%，PR组为7.7%虽然差异无统计学意义但不排除因本研究样本量少导致的统计学偏差，需要更大的样本量来证实大剂量糖皮质激素的使用是否导致二次感染机会增加。高血压、谵妄的发病率比较差异无统计学意义（P>0.05）。
Meta分析表明全身使用大剂量糖皮质激素[初始计量≥80mg泼尼松（或相当剂量）/d]与低剂量糖皮质激素[初始计量30～80mg泼尼松（或相当剂量）/d]相比，大剂量组并未显示出治疗优越性，反而导致高血糖风险。ICU患者的血糖改善能够明显降低死亡率及ICUB时间。Tyree H等做了样本量17239例的对照研究，比较了大剂量甲泼尼松龙（>240mg/d）与小剂量甲泼尼松龙（<240mg/d）治疗AECOPD，结果显示小剂量治疗组缩短了住院时间、ICU时间，减少了医疗花费、胰岛素的使用以及真菌的感染。以上研究结果与本研究结果有一致性，甲泼尼松龙组的初始及累计剂量都大于泼尼松组，高血糖比例也明显增加，住院时间也是增加的，二次感染机会也可能随之增加。糖皮质激素的给药途径，口服或静脉使用对治疗结果是否有影响？Peter K等做了小剂量口服糖皮质激素与大剂量静脉给予糖皮质激素治疗AECOPD的对照研究，两者的治疗失败率[定义为：（1）第2天需要机械通气；（2）死亡；（3）30d内需要再次住院]无明显差异，反而小剂量口服糖皮质激素患者在住院时间及住院费用上是降低的。de Jong YP等对比了相同剂量的糖皮质激素分别采用口服和静脉给药途径的双盲对照研究，两组在治疗失败率、住院时间及肺功能改善上均无明显差异。
综合本研究结果及以上文献资料说明对需要机械通气的AECOPD患者使用大剂量糖皮质激素会导致血糖升高，住院时间延长，可能二次感染机会增加，糖皮质激素的给药途径并不影响治疗结果，所以GOLD2013所推荐的糖皮质激素使用方案同样适用于机械通气的患者。