【摘 要】
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目的 研究川芎中的总生物碱（TA）、总酚酸（TPA）与替莫唑胺（TMZ）配伍前后对TMZ在C6胶质瘤大鼠血、脑、肿瘤中药动学的影响及相关作用机制。方法 将大鼠C6脑胶质瘤模型随机分为3组，分别单次灌胃给与TMZ、TMZ+TA、TMZ+TPA,于不同时间点处死大鼠取血、脑、肿瘤组织，处理后用液质连用（LC-MS/MS）测定血、脑、肿瘤组织中TMZ含量，统计分析配伍前后药动学参数的差异；另取C6胶质瘤
【机 构】
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江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室
【基金项目】
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国家自然科学基金项目资助（81760714）； 江西省博士后项目资助（2017KY08）； 江西中医药大学博士科研启动基金项目资助（2018WBZR003）；
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目的 研究川芎中的总生物碱（TA）、总酚酸（TPA）与替莫唑胺（TMZ）配伍前后对TMZ在C6胶质瘤大鼠血、脑、肿瘤中药动学的影响及相关作用机制。方法 将大鼠C6脑胶质瘤模型随机分为3组，分别单次灌胃给与TMZ、TMZ+TA、TMZ+TPA,于不同时间点处死大鼠取血、脑、肿瘤组织，处理后用液质连用（LC-MS/MS）测定血、脑、肿瘤组织中TMZ含量，统计分析配伍前后药动学参数的差异；另取C6胶质瘤大鼠，分别连续5 d灌胃给与TMZ、TMZ+TA、TMZ+TPA,最后一次给药后处死大鼠取含瘤全脑组织，处理后采用蛋白印迹法测定occludin、claudin-5、ZO-1和caveolin-1蛋白水平。结果 TMZ分别与TA、TPA配伍后，C6胶质瘤大鼠血中AUC （0→∞）与TMZ单用组相比无显著变化，tmax、cmax、CL/F发生不同程度的改变。川芎中的TA、TPA均能显著提高TMZ脑内AUC （0→∞）,显著增加脑血分布比，使得TMZ脑靶向性指数DTI脑分别为1.35、1.24。TMZ与TA、TPA配伍后，C6胶质瘤大鼠肿瘤内主要药动学参数与TMZ单用组相比无显著性差异（P＞0.05）,TMZ肿瘤靶向性指数DTI瘤分别为1.07、1.12。与空白对照组相比，川芎TA、TPA均能显著抑制紧密连接蛋白occludin、claudin-5蛋白表达，显著增加caveolin-1蛋白表达，TMZ分别与川芎中的TA、TPA配伍后，可显著增加caveolin-1蛋白表达，显著抑制occludin和claudin-5蛋白表达，但对ZO-1蛋白水平无显著性影响。结论 川芎中的TA、TPA增加TMZ入脑的机制可能与其下调C6胶质瘤大鼠脑内紧密连接蛋白occludin和claudin-5,上调caveolin-1蛋白水平有关。
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