为疾病正本清源的基因“侦探”

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  超级细菌威胁婴儿生命
  他们是医院病人中最脆弱的一群:新生婴儿,很多还是早产的,另一些则患有先天疾病。他们需要呆在医院的监护病房里。但现在,一个新的威胁又在逼近他们,即医院里常见的一种超级细菌——金黄色葡萄球菌(MRSA)。
  作为滥用抗生素造成的恶果之一,如今MRSA已产生了严重的耐药性,对人类构成新的威胁。2011年,在英国阿顿布鲁克医院的特殊婴儿监护室,3名婴儿的皮肤上发现了MRSA。尽管它们还没有“作乱”,但日久天长,总会有危险。
  医务人员不得不立刻行动。婴儿们被抱离婴儿床,全身上下被清洗了数遍,甚至连他们的鼻孔都用杀菌剂小心擦洗过。
  当这一切进行的时候,病房被关闭了数天,里面每一件物品,从空调到温度计,都经过严格的消毒。但4天之后,医生们得知,一切努力都付诸流水了:MRSA又在另一名婴儿上被发现了。
  这些耐药细菌到底是从哪来的?如果不找到源头并堵住,这些婴儿就时刻有生命危险。当这件事传到传染病学家西蒙·哈里斯耳里的时候,他认为自己或许能帮得上忙。他当时刚发表了一篇文章,报道了如何通过基因检测,来发现疾病的传播路径。
  数年前在泰国一家医院,由MRSA也引发了类似的疫情。当时哈里斯领导的一个小组参与了调查。他们通过对采自病人的细菌样本DNA进行测序,追踪病菌是如何从这位病人传到那位病人、乃至在整座医院扩散开的。哈里斯在文中指出:以现有的技术,不需要太大的费用,我们即可短时间内测出一个细菌的全部基因;测序结果将成为我们追查疾病爆发,以及阻止其传播的有力武器。
  现在疾病在“自家门口”,哈里斯当然不会放过机会再来扮演一回侦探的角色。
  基因“侦探”首次显身手
  微生物的基因测序用于传染病调查,最早始于上世纪末。1990年。美国佛罗里达州21岁的少女波加丽突然得了艾滋病,可她自己说从没跟人有过性接触或者注射过药物。当美国疾病控制中心的专家听到此事后,担心艾滋病还有别的传播途径,所以就派了两名专家到她家调查。不过,波加丽的母亲是一名当地护理中心的工作人员,她最早发现了一条线索——她女儿的牙医患有肺炎,这很可能是由于艾滋病引发的免疫力低下引起的。最后证明,这位牙医的确患有艾滋病。
  当然,这还不能证明波加丽的艾滋病毒是从他那儿传染来的。为了进一步调查,专家利用基因测序技术(那时这项技术刚诞生不久),比较了从波加丽、她的牙医以及从其他艾滋病患者身上采集来的艾滋病病毒基因。
  当病毒从一人传播到另一人时,它们一直处于持续的变异和进化之中,这就为追踪它们的传播提供了方便:两个人身上的病毒基因变异越少,他们之间直接从一人传给另一人的可能性就越大。在这个例子中,来自波加丽和她牙医的艾滋病病毒基因比来自其他艾滋患者的病毒基因更相近,这表明,要么是牙医把艾滋病传染给了波加丽,要么反过来,是波加丽把艾滋病传染给了她的牙医。而实际上,波加丽和她的牙医确实有性接触,这让疾病控制中心的专家松了口气,证明艾滋病毒还没有产生新的传播途径。
  自那之后,基因检测在很多例艾滋病传染事件中被应用。随着此项技术的发展,对微生物的基因检测已找到了越来越广阔的用途。
  新技术便宜又准确
  大多数技术都会随时间越来越完善和便宜,一个典型例子就是电脑,但基因测序技术的这一发展速度甚至超过了电脑。例如,最早的人类基因组草图花了整整13年才完成,花费了近30亿美元,而今天,任何人只要花几千美元,在24小时内即可完成对自己基因组的测序。
  病毒和细菌与人类相比,DNA要少得多和简单得多,因此测序比人类的还要便宜和省时。由此,一些传染病学家意识到,这项技术可让他们实时跟踪疾病是如何传播的。
  过去,一场疾病爆发之后,通常是官方派遣人员赶到人们得病的地方,面对面地盘问他们到哪里去过,接触过哪些人,然后根据得来的数据,推测疾病的传播路径。这样的工作量不仅很大,也很烧钱,得出的结论还不一定可靠。
  而基因组测序的办法就快得多,也准确得多了。因为两个患者病原体的基因在多大程度上相近,是很容易判断的。这就为重建疾病的传播路径提供了更确切的依据。
  2009年,当猪流感在墨西哥首次爆发的时候,专家们就使用了基因测序来跟踪病毒的进化。大量病毒的基因被测序,实时公布在互联网上。这次爆发的起因最后被查明,病毒最早是从猪传到人身上,后来才演变为人与人之间传播的。
  基因测序还被用于搞清楚猪流感在人群中传播有多快。调查组计算出每1例猪流感平均来说可以传播1.2个人,传统调查得来的数字是每例传播1.4~1.6个人。两种方法得到的结论基本吻合。
  侦破英国一家医院的
  MRSA爆发
  但是,具体到英国阿顿布鲁克医院的这次MRSA爆发,两种方法得到的结果却出入很大。
  当哈里斯来医院后,做的第一件事是要求医院给他提供在过去6个月里,每次出现在特殊婴儿护理室的MRSA样本。样本有17个,分属3个不同的群,据院方的结论,3个群是独立的,之间没有任何关联。但他们做出此结论用的是传统方法,即从病人身上提取病菌样本,在实验室培养,然后用不同抗生素测试,看看对哪种抗生素具有耐药性,由此判断不同样本病菌之间有何关联,比如,一个是否由另一个进化而来。但传统方法出错的可能性也很大。
  事后证明,在这个例子中,传统方法还真给出了一个误导性的结论。更精确的基因测序方法表明,除了3个样本,其余14个样本的病菌都存在着彼此关联。
  基因测序在“正本清源”问题上首战告捷,但这里出现了几个问题:
  首先,按理说这些病菌样本是按发现的时间先后采集的,孰早孰晚是很清楚的,比如说,甲、乙、丙3个样本是按采集时间先后排列的,那按理说是甲进化为乙,乙再进化为丙,甲乙基因的相近程度应该比甲丙更大才对,但测序给出的结果却恰好相反。换句话说,甲、乙、丙并非是按“爷生子,子生孙”式的方式进化的。
  其次,在出现时间上紧挨着同时又有关联的2个样本,竟隔了33天。如果说一个样本在病房潜伏了33天,进化成了另一个样本,那间隔未免太长了,期间为何不见传染呢?这些问题一时让哈里斯很困惑。
  有一阵子事情似乎平静下来,在64天的时间里,医院再没出现更多的传染病例。但不久,警报又拉响了:护理室的另一名婴儿又被检测出MRSA。提取的细菌当夜就进行了测序。第二天早上10点,结果就出来了,证明新发病的MRSA跟之前的MRSA是相关的——细菌在严格消毒的病房呆了这么久,差不多呆了2个月,这似乎不可能!
  于是,哈里斯开始怀疑,同一来源的病菌必定被什么东西反复带进了护理室,才会造成这种局面。比如,在上述甲乙丙样本的例子中,如果假设丙是由甲在护理室里进化来的,而乙却是中间由人携带进来的,那就可以解释何以甲丙的基因比甲乙更相近的问题。
  医院立即对全体医护人员做了检查。真相终于大白:在一个经常造访特殊婴儿护理室的医生身上,发现携有MRSA;正是她,造成了护理室仪器反复被MRSA污染。当这个人被隔离消毒之后,该医院的婴儿护理室就再也没出现过MRSA。
  如今,基因测序在调查传染病爆发和阻止其传播方面,已经发挥着举足轻重的作用。2012年,在美国马里兰州,人们用该技术阻止了致命耐药肺炎球菌的进一步传播,那场爆发当时已经导致11人死亡。该技术还被用来调查来自动物的新病原体的出现。例如它曾经证明,荷兰农民感染的一种新型MRSA来自他们饲养的绵羊。
  虽然超级细菌和病毒越来越难对付了,但有了基因测序技术,我们就可以准确地侦探到它们的来龙去脉,以便更有效地治服它们。
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