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【摘要】 肝纤维化是各种慢性肝病共同的动态的病理学过程。能否阻断肝纤维化的形成与发展，对阻止或延缓慢性肝病向肝硬化的转变具有重要意义。近年来，中医使用活血化瘀法治疗肝纤维化取得了一定的成果。随着对活血祛瘀药的研究，将对肝纤维化的治疗开辟新的领域。
【关键词】 活血化瘀法；肝纤维化
文章编号：1004-7484（2013）-10-6020-02
肝纤维化是各种慢性肝病共同的动态的病理学过程，是肝硬化的前驱阶段。西医目前对抗肝纤维化的药物十分有限。大量的研究表明，中医药在抗肝纤维化方面有独特的优势。2006年，我国颁布了第一个国家级肝纤维化中西医结合诊疗指南，明确肝纤维化基本病机为“血瘀阻络、气阴两虚”[1]。根据中医辨证，结缔组织增生性疾病（包括肝纤维化和肝硬化）与血瘀证相关，而活血化瘀药对此类疾病有良好的疗效，应用较为广泛。
1 单味活血化瘀中药
1.1 丹参 刘永刚等[2]发现丹参酮ⅡA能明显降低肝纤维化大鼠血清中异常升高的一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）含量，从而推测丹参抗肝纤维化的作用可能与清除氧自由基，抗脂质过氧化有关。同时有基础研究表明：丹参中的丹酚酸A能抑制肝脏星状细胞（HSC）的增殖，丹参中的丹酚酸B能改善肝脏细胞的氧化损伤减轻活性氧的堆积，减轻HSC的激活，从而起到保护肝脏和抗纤维化的作用[3]。
1.2 桃仁 桃仁提取物苦杏仁甙，具有预防肝纤维化和促进肝纤维化逆转的作用。郭绍举等[4]应用苦杏仁苷静脉输注治疗40例血吸虫性肝纤维化患者，与对照组比较，治疗组显著好转。徐列明等[5]在体外贮脂细胞（FSC）培养研究中发现，苦杏仁甙通过减少FSC合成和分泌I、Ⅲ、Ⅳ型胶原及板层素来达到抗肝纤维化的作用。
1.3 川芎 王红等[6]的研究表明CCI4诱导大鼠肝纤维化后，给予川芎嗪可降低肝纤维化大鼠血清MDA、PC-III、透明质酸（HA）及肝组织中的MDA、HA含量，说明其抗肝纤维化作用可能部分与其抗脂质过氧化作用有关。姬成伟等[7]进一步发现川芎嗪能明显抑制HSC的增殖与活化，由此推测川芎嗪有可能通过抗脂质过氧化而抑制HSC增殖、活化。
1.4 三七 张桂灵等[8]发现三七总皂苷60、30mg/kg能降低免疫性肝纤维化大鼠的血清转氨酶促进肝脏白蛋白的合成；通过肝纤维化程度分级分析可知，三七总皂苷能明显改善受损肝脏的病理形态，降低纤维化程度。张荣华[9]等发现生三七粉抗肝纤维化作用比秋水仙碱强，机制可能是三七可明显地抑制肝组织中成纤维细胞及胶原纤维增生。三七预防肝纤维化作用，可能是通过抑制肝脏炎症坏死，促进白蛋白合成及胶原分解，减少胶原合成而实现的[10]。
1.5 姜黄 舒建昌等[11]研究发现姜黄素可抑制肝脏脂质过氧化物的形成以及TGF-1和PDGF的表达，从而发挥预防肝纤维化的作用。何雅军等[12]发现姜黄素可抑制HSC活化与增殖、诱导HSC凋亡。姜黄素能使血吸虫肝纤维化动物模型的肝脏病变减轻，肝细胞排列清晰，炎性细胞少量浸润，肝脏汇管区及肉芽肿内纤维组织增生不明显，肝内I、Ⅲ型胶原含量明显降低，肝功能和肝纤维化指标明显好转[13]。
1.6 中药复方 茹清静等[14]用血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者，结果治疗组治疗后血清指标（HA、PC-III、LN）和门脉主干血流动力学指标中平均血流速度、血流量等参数均有改善，与对照组比较差异有显著性。胡谷冰[15]用血府逐瘀汤联合干扰素治疗慢性乙肝肝纤维化，治疗后肝纤维化的指标（HA、PC-III、LN）均显著下降，并且，疗效优于单用干扰素组。
朱冰等[16]发现抗纤I号（丹参、当归、莪术、三棱、鳖甲等）具有逆转肝纤维化的作用，其机理可能是通过下调TGFβ1mRNA，抑制I、Ⅲ型胶原的合成而减轻肝纤维化。陈青锋等[17]以黄芪、丹参、三七为主的益气活血化瘀复方中药能明显减轻肝组织病理改变和肝纤维化程度，抑制I、Ⅲ型胶原和TGFβ1表达是其抗肝纤维化的可能机制。吴荣雪[18]用活血化瘀中药组成的“抗肝纤一号”进行实验研究，发现“抗肝纤一号”能抑制胶原的合成，并证明活血化瘀改善肝微循环是治疗肝纤维化的重要途径，活血化瘀方药对肝纤维化的疗效是肯定的。
2 讨 论
中医本无肝纤维化一病，根据其临床表现，多归属于“胁痛”“积聚”“臌胀”“痞证”范畴。本病多由外感湿热之邪或感染疫毒，或饮酒过度，酿生湿热，羁留不去，再加情志不遂等因素，渐致肝、脾、肾功能失调，气血、津液搏结，以致气滞血瘀，肝络瘀阻，“血瘀”为其基本的病理变化。目前研究的活血化瘀药抗肝纤维化的机制[19]主要为：改善微循环，抑制肝脏炎症，抑制HSC活化与增值，调节胶原合成与降解，抗氧化作用。
临床上对于慢性肝纤维化的防治尚无理想的西药，已报道的秋水仙碱、青霉胺等药物虽可抑制肝纤维化，但毒副作用较大，临床应用受限制。中医药治疗肝纤维化取得了可喜的进展，但目前研究中仍存在许多不足。中医临床研究中，辨证论治是核心，但由于其病机复杂，故辨证标准至今难以统一。多数医家在活血化瘀药的基础上添加清热解毒，益气养阴，软坚散结，疏肝理气，扶正祛邪之品，但都是以辨病治疗为主。另外，目前中药研究抗肝纤维化治疗多以血清学指标和影像学检查为疗效标准，缺乏肝组织活检，因此特异性不高。很多药物及复方临床证明有效，但未从实验室角度进行系统的研究，致使药物的药理机制、有效成份及毒副反应不十分清楚。关于中药的作用机理方面，单药的研究较复方更深入。中药复方是复杂的多组分的药物，其作用也是多靶点、多层次的，对于中药复方的有效活性成分及其作用机制难以完全阐明。 参考文献
[1] 中国中西医结合肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[J].中华肝脏病杂志，2006，14（11）：866-870.
[2] 刘永刚，陈厚昌，蒋毅萍，等.丹参酮ⅡA对四氯化碳致大鼠纤维细胞的实验研究[J].中药材，2002，25（1）：31-33.
[3] 赵鑫，赵红霞.丹参治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效分析[J].药物与临床，2010，20（3）：714.
[4] 郭绍举，刘禹翔，谢伟，等.中医药抗肝纤维化的近况[J].中西医结合肝病杂志，2002，12（1）：62.
[5] 徐列明，刘成，刘平，等.扁桃甙对大鼠肝贮脂细胞增殖和产生胶原的影响[J].新消化病学杂志.1997，5（2）：84-85.
[6] 王红，陈在忠.川芎嗪对大鼠肝纤维化脂质过氧化的影响[J].中华肝脏病杂志，2000，8（2）：98.
[7] 姬成伟，刘晋敏，李亮成，等.川芎嗪阻抑大鼠肝纤维化作用实验研究[J].山西医科大学学报，2003，34（4）：293.
[8] 张桂灵，石小枫，冉长清，等.三七总皂甙对抗大鼠免疫性肝纤维化的实验研究[J].第三军医大学学报，2007，29（23）：2212-2214.
[9] 张荣华，周子成，洪多伦，等.三七抗肝纤维化的实验研究[J].第一军医大学学报，2000，22（4）：307-309.
[10] 张荣华，周子成，洪多伦，等.三七、人工虫草菌丝对实验性肝纤维化预防作用的研究[J].重庆医学，2000，29（6）：483-486.
[11] 舒建昌，吴海恩，皮新军，等.姜黄素抑制肝纤维化大鼠脂质过氧化物的生成及肝脏GF-1和PDGF的表达[J].中国病理生理杂志，2007，12：2405-2409.
[12] 何雅军，舒建昌，吕霞，等.姜黄素预防肝纤维化作用与肝星状细胞的关系[J].中华肝脏病杂志，2006，14（5）：337.
[13] 谌辉，刘文琪.姜黄素对日本血吸虫病小鼠肝纤维化的影响[J].中国医院药学杂志，2008，28（19）：1680-1681.
[14] 茹清静，唐智敏，张振鄂，等.血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2004，24（11）：983-985.
[15] 胡谷冰.血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察[J].中华医院感染学杂志，2012，22（19）：4279-4281.
[16] 朱冰，刘殿武，房文亮，等.抗纤I号对实验性肝纤维化大鼠组织I、Ⅲ型胶原及转移生长因子β1mRNA表达的影响[J].2003，9（1）：21-23.
[17] 陈青锋，肖萍，严祥，等.复方益气活血化瘀中药对大鼠肝纤维化组织中胶原和转化生长因子β1表达的影响[J].肝脏，2010，15（5）：345-348.
[18] 吴荣雪.“抗肝纤一号”抗肝纤维化的实验研究[J].中西医结合杂志，1999，9（2）：33.
[19] 王庆溪.活血化瘀在抗肝纤维化治疗中的作用机制探讨[J].中国现代卫生，2009，47（9）：37，52.
【关键词】 活血化瘀法；肝纤维化
文章编号：1004-7484（2013）-10-6020-02
肝纤维化是各种慢性肝病共同的动态的病理学过程，是肝硬化的前驱阶段。西医目前对抗肝纤维化的药物十分有限。大量的研究表明，中医药在抗肝纤维化方面有独特的优势。2006年，我国颁布了第一个国家级肝纤维化中西医结合诊疗指南，明确肝纤维化基本病机为“血瘀阻络、气阴两虚”[1]。根据中医辨证，结缔组织增生性疾病（包括肝纤维化和肝硬化）与血瘀证相关，而活血化瘀药对此类疾病有良好的疗效，应用较为广泛。
1 单味活血化瘀中药
1.1 丹参 刘永刚等[2]发现丹参酮ⅡA能明显降低肝纤维化大鼠血清中异常升高的一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）含量，从而推测丹参抗肝纤维化的作用可能与清除氧自由基，抗脂质过氧化有关。同时有基础研究表明：丹参中的丹酚酸A能抑制肝脏星状细胞（HSC）的增殖，丹参中的丹酚酸B能改善肝脏细胞的氧化损伤减轻活性氧的堆积，减轻HSC的激活，从而起到保护肝脏和抗纤维化的作用[3]。
1.2 桃仁 桃仁提取物苦杏仁甙，具有预防肝纤维化和促进肝纤维化逆转的作用。郭绍举等[4]应用苦杏仁苷静脉输注治疗40例血吸虫性肝纤维化患者，与对照组比较，治疗组显著好转。徐列明等[5]在体外贮脂细胞（FSC）培养研究中发现，苦杏仁甙通过减少FSC合成和分泌I、Ⅲ、Ⅳ型胶原及板层素来达到抗肝纤维化的作用。
1.3 川芎 王红等[6]的研究表明CCI4诱导大鼠肝纤维化后，给予川芎嗪可降低肝纤维化大鼠血清MDA、PC-III、透明质酸（HA）及肝组织中的MDA、HA含量，说明其抗肝纤维化作用可能部分与其抗脂质过氧化作用有关。姬成伟等[7]进一步发现川芎嗪能明显抑制HSC的增殖与活化，由此推测川芎嗪有可能通过抗脂质过氧化而抑制HSC增殖、活化。
1.4 三七 张桂灵等[8]发现三七总皂苷60、30mg/kg能降低免疫性肝纤维化大鼠的血清转氨酶促进肝脏白蛋白的合成；通过肝纤维化程度分级分析可知，三七总皂苷能明显改善受损肝脏的病理形态，降低纤维化程度。张荣华[9]等发现生三七粉抗肝纤维化作用比秋水仙碱强，机制可能是三七可明显地抑制肝组织中成纤维细胞及胶原纤维增生。三七预防肝纤维化作用，可能是通过抑制肝脏炎症坏死，促进白蛋白合成及胶原分解，减少胶原合成而实现的[10]。
1.5 姜黄 舒建昌等[11]研究发现姜黄素可抑制肝脏脂质过氧化物的形成以及TGF-1和PDGF的表达，从而发挥预防肝纤维化的作用。何雅军等[12]发现姜黄素可抑制HSC活化与增殖、诱导HSC凋亡。姜黄素能使血吸虫肝纤维化动物模型的肝脏病变减轻，肝细胞排列清晰，炎性细胞少量浸润，肝脏汇管区及肉芽肿内纤维组织增生不明显，肝内I、Ⅲ型胶原含量明显降低，肝功能和肝纤维化指标明显好转[13]。
1.6 中药复方 茹清静等[14]用血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者，结果治疗组治疗后血清指标（HA、PC-III、LN）和门脉主干血流动力学指标中平均血流速度、血流量等参数均有改善，与对照组比较差异有显著性。胡谷冰[15]用血府逐瘀汤联合干扰素治疗慢性乙肝肝纤维化，治疗后肝纤维化的指标（HA、PC-III、LN）均显著下降，并且，疗效优于单用干扰素组。
朱冰等[16]发现抗纤I号（丹参、当归、莪术、三棱、鳖甲等）具有逆转肝纤维化的作用，其机理可能是通过下调TGFβ1mRNA，抑制I、Ⅲ型胶原的合成而减轻肝纤维化。陈青锋等[17]以黄芪、丹参、三七为主的益气活血化瘀复方中药能明显减轻肝组织病理改变和肝纤维化程度，抑制I、Ⅲ型胶原和TGFβ1表达是其抗肝纤维化的可能机制。吴荣雪[18]用活血化瘀中药组成的“抗肝纤一号”进行实验研究，发现“抗肝纤一号”能抑制胶原的合成，并证明活血化瘀改善肝微循环是治疗肝纤维化的重要途径，活血化瘀方药对肝纤维化的疗效是肯定的。
2 讨 论
中医本无肝纤维化一病，根据其临床表现，多归属于“胁痛”“积聚”“臌胀”“痞证”范畴。本病多由外感湿热之邪或感染疫毒，或饮酒过度，酿生湿热，羁留不去，再加情志不遂等因素，渐致肝、脾、肾功能失调，气血、津液搏结，以致气滞血瘀，肝络瘀阻，“血瘀”为其基本的病理变化。目前研究的活血化瘀药抗肝纤维化的机制[19]主要为：改善微循环，抑制肝脏炎症，抑制HSC活化与增值，调节胶原合成与降解，抗氧化作用。
临床上对于慢性肝纤维化的防治尚无理想的西药，已报道的秋水仙碱、青霉胺等药物虽可抑制肝纤维化，但毒副作用较大，临床应用受限制。中医药治疗肝纤维化取得了可喜的进展，但目前研究中仍存在许多不足。中医临床研究中，辨证论治是核心，但由于其病机复杂，故辨证标准至今难以统一。多数医家在活血化瘀药的基础上添加清热解毒，益气养阴，软坚散结，疏肝理气，扶正祛邪之品，但都是以辨病治疗为主。另外，目前中药研究抗肝纤维化治疗多以血清学指标和影像学检查为疗效标准，缺乏肝组织活检，因此特异性不高。很多药物及复方临床证明有效，但未从实验室角度进行系统的研究，致使药物的药理机制、有效成份及毒副反应不十分清楚。关于中药的作用机理方面，单药的研究较复方更深入。中药复方是复杂的多组分的药物，其作用也是多靶点、多层次的，对于中药复方的有效活性成分及其作用机制难以完全阐明。 参考文献
[1] 中国中西医结合肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[J].中华肝脏病杂志，2006，14（11）：866-870.
[2] 刘永刚，陈厚昌，蒋毅萍，等.丹参酮ⅡA对四氯化碳致大鼠纤维细胞的实验研究[J].中药材，2002，25（1）：31-33.
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[4] 郭绍举，刘禹翔，谢伟，等.中医药抗肝纤维化的近况[J].中西医结合肝病杂志，2002，12（1）：62.
[5] 徐列明，刘成，刘平，等.扁桃甙对大鼠肝贮脂细胞增殖和产生胶原的影响[J].新消化病学杂志.1997，5（2）：84-85.
[6] 王红，陈在忠.川芎嗪对大鼠肝纤维化脂质过氧化的影响[J].中华肝脏病杂志，2000，8（2）：98.
[7] 姬成伟，刘晋敏，李亮成，等.川芎嗪阻抑大鼠肝纤维化作用实验研究[J].山西医科大学学报，2003，34（4）：293.
[8] 张桂灵，石小枫，冉长清，等.三七总皂甙对抗大鼠免疫性肝纤维化的实验研究[J].第三军医大学学报，2007，29（23）：2212-2214.
[9] 张荣华，周子成，洪多伦，等.三七抗肝纤维化的实验研究[J].第一军医大学学报，2000，22（4）：307-309.
[10] 张荣华，周子成，洪多伦，等.三七、人工虫草菌丝对实验性肝纤维化预防作用的研究[J].重庆医学，2000，29（6）：483-486.
[11] 舒建昌，吴海恩，皮新军，等.姜黄素抑制肝纤维化大鼠脂质过氧化物的生成及肝脏GF-1和PDGF的表达[J].中国病理生理杂志，2007，12：2405-2409.
[12] 何雅军，舒建昌，吕霞，等.姜黄素预防肝纤维化作用与肝星状细胞的关系[J].中华肝脏病杂志，2006，14（5）：337.
[13] 谌辉，刘文琪.姜黄素对日本血吸虫病小鼠肝纤维化的影响[J].中国医院药学杂志，2008，28（19）：1680-1681.
[14] 茹清静，唐智敏，张振鄂，等.血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2004，24（11）：983-985.
[15] 胡谷冰.血府逐瘀汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察[J].中华医院感染学杂志，2012，22（19）：4279-4281.
[16] 朱冰，刘殿武，房文亮，等.抗纤I号对实验性肝纤维化大鼠组织I、Ⅲ型胶原及转移生长因子β1mRNA表达的影响[J].2003，9（1）：21-23.
[17] 陈青锋，肖萍，严祥，等.复方益气活血化瘀中药对大鼠肝纤维化组织中胶原和转化生长因子β1表达的影响[J].肝脏，2010，15（5）：345-348.
[18] 吴荣雪.“抗肝纤一号”抗肝纤维化的实验研究[J].中西医结合杂志，1999，9（2）：33.
[19] 王庆溪.活血化瘀在抗肝纤维化治疗中的作用机制探讨[J].中国现代卫生，2009，47（9）：37，52.