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[摘要] 目的 评价中国女性血清脂联素（adiponectin）与多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的相关性。方法 检索主要中英文数据库从建库至2016年12月20日关于中国女性脂联素与 PCOS 相关性的病例对照研究。按纳入排除标准筛选文献并进行质量评价后应用RevMan5.3软件进行Meta分析。 结果 符合纳入标准的文献共17篇。所有研究进行Meta分析。结果显示Chi2=435.36，P<0.00001，I2=93%。研究具有异质性，用随机效应模型；MD=-2.17[95% CI（-2.54）～（-1.81）]， Z=11.79， P<0.00001），PCOS组血清脂联素明显低于对照组，差异有统计学意义。 结论 中国女性PCOS患者血清脂联素水平低，可作为PCOS 患者的一个影响因素。
[关键词] 中国女性；脂联素；多囊卵巢综合征；Meta分析
[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）25-0023-04
[Abstract] Objective To evaluate the relationship between serum adiponectin and polycystic ovarian syndrome（PCOS）in Chinese women. Methods A case-control study of the association between adiponectin and PCOS in Chinese females was retrieved from the establishment of major Chinese and English databases until December 20， 2016. After screening the literature according to inclusion and exclusion criteria and performing quality assessment， RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 17 articles met the inclusion criteria. All studies were given meta-analysis. The results showed that Chi2=435.36， P<0.00001， I2=93%. The research has heterogeneity， and a random effect model was applied； MD=-2.17 [95% CI（-2.54）-（-1.81）]， Z=11.79， P<0.00001）. Serum adiponectin was significantly lower in the PCOS group than that in the control group， and the difference was statistically significant. Conclusion Serum adiponectin levels are lower in Chinese women with PCOS and may be an influencing factor in PCOS patients.
[Key words] Chinese women；Adiponectin；Polycystic ovarian syndrome（PCOS）；Meta analysis
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄妇女的常见疾病，表现为内分泌紊乱，可引起无排卵性不孕，发病率可达4%～7%，其临床表现呈多态性，诸如闭经、多毛、肥胖、不孕等[1]。PCOS患者胰岛素抵抗发生率明显高于普通人。已有研究表明脂肪组织可分泌多种细胞因子参与机体代谢、内分泌、免疫等活动。脂联素是重要的脂肪细胞因子，与 PCOS 的发病及发展有密切的关联[2]。脂联素具有增加胰岛素敏感性、抗炎及抗动脉粥样硬化等作用，其血清水平降低易致胰岛素抵抗。已有大量研究表明血清脂联素水平低与 PCOS 的发生密切相关，但也有研究表明脂联素与 PCOS无相关性[3-7]。目前已有血清脂联素与PCOS相关性的研究及Meta分析，但各个研究存在一定差异及缺陷，近来亦有新的研究发表[8-11]。本研究对我国汉族女性血清脂联素与PCOS关系再次进行Meta分析及更新，探讨中国女性血清脂联素与PCOS的关系，更好地为诊断和筛查PCOS提供循证依据。
1资料与方法
1.1 检索
对主要数据库进行检索。检索词英文包括“adiponectin”、“polycystic ovarian syndrome/PCOS”、“China/Chinese”，中文包括“脂联素”和“多囊卵巢综合征”。检索至2016年12月20日的数据库，包括PubMed、Cochrane图书馆、中国知网数据库、万方数据、重庆VIP数据库。
1.2 纳入及排除标准
（1）纳入标准：①研究为病例对照研究；②年龄、性别不限；③病例组均为确诊PCOS 患者；④对照组为无卵巢相关疾病的正常女性；⑤血清脂联素检测方法为酶联免疫吸附法（ELISA）。
（2）排除标准：①未设立对照组；②血清脂联素检测方法为非ELISA法。
1.3 质量评价和资料提取
研究者对纳入文献进行资料提取并參照制定的质量评价表进行评价，对不能确定评分的研究进行讨论。根据New Castle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价量表给出的条目对纳入研究进行风险偏倚评估，总分为9 分。 1.4 統计学方法
对所有检索研究进行分析，对不能进行Meta分析的纳入研究予描述性定性分析。用RevMan5.3对能进行Meta分析的研究进行Meta分析[12，13]。连续变量以95% CI的均数差（mean difference，MD）表示。对无异质性的研究（P>0.1，I2<50%）用固定效应模型进行Meta 分析。对有异质（P<0.1，I2≥50%）的研究，用亚组分析，用随机效应模型分析无法行亚组分析的研究。
2 结果
2.1 研究基本特征
最初检索出中文相关研究167项，对筛选出的43篇研究进行仔细分析，最终17项病例对照研究[8-10，14-27]被纳入系统评价。纳入研究基本特征及质量评价见表1。
2.2 Meta分析
2.2.1 脂联素与PCOS关系 所有研究进行Meta分析。结果显示Chi2=435.36，P<0.00001，I2=93%。研究具有异质性，用随机效应模型；MD=-2.17[95% CI（-2.54）～（-1.81）]，（Z=11.79，P<0.00001），PCOS组血清脂联素明显低于对照组，差异有统计学意义，见图1。
2.2.2 发表偏倚分析 对纳入研究逐一剔除进行敏感性分析，剔除任一研究后合并结果未发生本质变化，本次Meta分析结果稳定。分别以纳入研究的MD值为横坐标，以SE（MD）为纵坐标绘制漏斗图法（funnel plots）分析发表性偏倚，漏斗图呈基本倒置对称的漏斗形，漏斗图散点图分布较为对称，提示发表性偏倚较小。见图2。
3讨论
PCOS是最常见的女性内分泌疾病，以慢性无排卵即排卵功能紊乱或丧失以及高雄激素血症即妇女体内男性激素产生过剩为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮，是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病。
1935年Stein和Leventhal归纳为闭经、多毛、肥胖及不孕四大病症，称之为Stein-Leventhal综合征。PCOS患者的卵巢增大、白膜增厚、多个不同发育阶段的卵泡，并伴有颗粒细胞黄素化。多数研究认为PCOS的发病机制中下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能调节障碍为重要原因之一，涉及多种细胞因子的表达和代谢异常，表现呈多态性，诸如闭经、多毛、肥胖、不孕等。PCOS是糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征以及子宫内膜癌的重要危险因素。PCOS的临床表型多样，目前病因不清，PCOS常表现家族群聚现象，提示有遗传因素的作用。
PCOS 的临床症状及远期并发症的发生与脂联素密切相关。脂肪组织主要由大量聚集成团的脂肪细胞构成，脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。脂联素是一种胰岛素增敏激素，能改善小鼠的胰岛素抗性和动脉硬化症；对人体的研究发现，脂联素水平能预示糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。脂联素是脂肪组织特异分泌的一种蛋白，胰岛素抵抗和脂联素之间具有负相关性。随着脂联素水平下降机体调节糖代谢能力亦下降，造成高血糖，患者产生胰岛素抵抗。以往研究表明随着胰岛素抵抗的改善，脂联素水平相应地升高，同时炎症反应亦产生重要作用[28-30]。
本研究共纳入17篇文献，各研究均包含中国女性血清脂联素水平与PCOS间的相互关系，单个研究结果存在一定差异，多项研究显示PCOS组与对照组血清脂联素相比，PCOS组血清脂联素低于对照组；贾莉婷等[16]研究中肥胖组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义；王玖玲等[18]研究中肥胖组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义；张宁等[20]研究中肥胖组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义；石玉华等[25]研究中正常体质及超重组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义，而肥胖组脂联素水平PCOS组明显高于对照组；凌莉莉[27]研究中肥胖组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义。因此我们对此进行Meta分析，Meta分析结果显示，PCOS组与对照组血清脂联素相比，PCOS组血清脂联素明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.00001）；对纳入研究逐一剔除进行敏感性分析，剔除任一研究后合并结果未发生本质变化，提示本次Meta分析结果稳定。偏倚方面，漏斗图呈基本倒置对称的漏斗形，结果表明发表性偏倚较小。
但本次系统评价仍有一定局限性，纳入的各研究间存在研究方法的差异；纳入研究均为病例对照研究，缺乏高证据级别的前瞻性研究；脂联素存在不同结构形式，大部分研究仅仅检测了血清总脂联素水平；各研究采用的试剂盒不尽相同，可造成测定结果的偏差。
综上所述，PCOS患者中血清脂联素水平均降低，提示中国女性血清脂联素水平与PCOS有着相关性，血清脂联素下降为参与 PCOS 发生的重要影响因子。脂联素对预测及诊断PCOS有一定意义，但尚需要更多设计精良、高级别的前瞻性研究来更好地为诊断和筛查PCOS提供循证依据。
[参考文献]
[1] Brassard M，AinMelk Y，Baillargeon JP.Basic infertility including polycystic ovary syndrome[J]. Med Clin North Am，2008，92（5）：1163-1192.
[2] Gavrila A，Chan JL，Yiannakouris N，et al.Serum adiponectin levels are inversely associated with overall and central fat distribution but are not directly regulated by acute fasting or leptin administration in humans：Crosssectional and interventional studies[J]. J Clin Endocrinol Metab，2003，88（10）：4823-4831. [3] Mirza SS，Shafique K，Shaikh AR，et al.Association between circulating adiponectin levels and polycystic ovarian syndrome[J]. J Ovarian Res，2014，7：18.
[4] Aroda V，Ciaraldi TP，Chang SA，et al. Circulating and cellular adiponectin in polycystic ovary syndrome：Relationship to glucose tolerance and insulin action[J].Fertil Steril，2008，89（5）：1200-1208.
[5] Barber TM，Hazell M，Christodoulides C，et al. Serum levels of retinol-binding protein 4 and adiponectin in women with polycystic ovary syndrome：Associations with visceral fat but no evidence for fat mass-independent effects on pathogenesis in this condition[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93（7）：2859-2865.
[6] Carmina E，Orio F，Palomba S，et al.Evidence for altered adipocyte function in polycystic ovary syndrome[J]. Eur J Endocrinol，2005，152（3）：389-394.
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[10] 杨枫，王建榜，苏鹏，等.胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者脂联素检测及其临床意义[J].检验医学与临床，2016，13（16）：2328-2330.
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[15] 张文娟，于新艳.多囊卵巢综合征患者血清脂联素水平及与胰岛素抵抗相关性的研究[J].现代妇产科进展，2008，17（2）：113-116.
[16] 贾莉婷，王全先，张颖，等.多囊卵巢综合征患者血清脂联素检测的意义[J].中国妇幼保健，2005，20（23）：3116-3117.
[17] 李立楠，倪海霞，任卫东，等.多囊卵巢综合征患者血清脂联素与胰岛素抵抗的关系[J].山东医药，2008，48（45）：70-71.
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[21] 杨雪峰，任芬若，郭淑萍.多囊卵巢综合征患者血清脂联素水平与胰岛素抵抗关系的研究[J].中华妇产科杂志，2006，41（4）：261-263.
[22] 李洁华，郭建军，卞书春.多囊卵巢综合征患者脂联素变化的研究[J].实用临床医药杂志，2008，12（4）：85-86.
[23] 李海英，李淑贤，刘冬梅，等.多囊卵巢综合征患者脂联素水平的变化与胰岛素抵抗的关系及罗格列酮的干预效果[J].河北医药，2006，28（9）：810-811.
[24] 黄浓香，黄姣莲.多囊卵巢综合征患者血清生长激素释放多肽及脂联素浓度的变化及临床意义[J].中国医学创新，2013，10（10）：79-80.
[25] 石玉华，耿玲，陈子江，等.PCOS 患者血清脂联素水平与体质量指数、胰岛素抵抗的相关性探讨[J].山东医药，2008，48（23）：10-11.
[26] 张赟赟，宋娟，承解静.多囊卵巢综合征患者血浆网膜素与脂联素水平变化及其与胰岛素抵抗的相关性分析[J].中国妇幼保健，2016，31（22）：4662-4664.
[27] 凌莉莉.多囊卵巢综合征患者中血清脂联素、瘦素水平与胰岛素抵抗相关性研究[J].首都食品与医药，2015， 22（24）：99-100.
[28] Kubota N，Terauchi Y，Yamauchi T，et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation[J].J Biol Chem，2002，277（29）：25863-25866.
[29] Yamauchi T，Kamon J，Waki H，et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[J].Nat Med，2001， 7（8）：941-946.
[30] Berg AH，Combs TP，Du X，et al.The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action[J].Nat Med，2001，7（8）：947-953.
（收稿日期：2018-04-12）
[关键词] 中国女性；脂联素；多囊卵巢综合征；Meta分析
[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）25-0023-04
[Abstract] Objective To evaluate the relationship between serum adiponectin and polycystic ovarian syndrome（PCOS）in Chinese women. Methods A case-control study of the association between adiponectin and PCOS in Chinese females was retrieved from the establishment of major Chinese and English databases until December 20， 2016. After screening the literature according to inclusion and exclusion criteria and performing quality assessment， RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 17 articles met the inclusion criteria. All studies were given meta-analysis. The results showed that Chi2=435.36， P<0.00001， I2=93%. The research has heterogeneity， and a random effect model was applied； MD=-2.17 [95% CI（-2.54）-（-1.81）]， Z=11.79， P<0.00001）. Serum adiponectin was significantly lower in the PCOS group than that in the control group， and the difference was statistically significant. Conclusion Serum adiponectin levels are lower in Chinese women with PCOS and may be an influencing factor in PCOS patients.
[Key words] Chinese women；Adiponectin；Polycystic ovarian syndrome（PCOS）；Meta analysis
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄妇女的常见疾病，表现为内分泌紊乱，可引起无排卵性不孕，发病率可达4%～7%，其临床表现呈多态性，诸如闭经、多毛、肥胖、不孕等[1]。PCOS患者胰岛素抵抗发生率明显高于普通人。已有研究表明脂肪组织可分泌多种细胞因子参与机体代谢、内分泌、免疫等活动。脂联素是重要的脂肪细胞因子，与 PCOS 的发病及发展有密切的关联[2]。脂联素具有增加胰岛素敏感性、抗炎及抗动脉粥样硬化等作用，其血清水平降低易致胰岛素抵抗。已有大量研究表明血清脂联素水平低与 PCOS 的发生密切相关，但也有研究表明脂联素与 PCOS无相关性[3-7]。目前已有血清脂联素与PCOS相关性的研究及Meta分析，但各个研究存在一定差异及缺陷，近来亦有新的研究发表[8-11]。本研究对我国汉族女性血清脂联素与PCOS关系再次进行Meta分析及更新，探讨中国女性血清脂联素与PCOS的关系，更好地为诊断和筛查PCOS提供循证依据。
1资料与方法
1.1 检索
对主要数据库进行检索。检索词英文包括“adiponectin”、“polycystic ovarian syndrome/PCOS”、“China/Chinese”，中文包括“脂联素”和“多囊卵巢综合征”。检索至2016年12月20日的数据库，包括PubMed、Cochrane图书馆、中国知网数据库、万方数据、重庆VIP数据库。
1.2 纳入及排除标准
（1）纳入标准：①研究为病例对照研究；②年龄、性别不限；③病例组均为确诊PCOS 患者；④对照组为无卵巢相关疾病的正常女性；⑤血清脂联素检测方法为酶联免疫吸附法（ELISA）。
（2）排除标准：①未设立对照组；②血清脂联素检测方法为非ELISA法。
1.3 质量评价和资料提取
研究者对纳入文献进行资料提取并參照制定的质量评价表进行评价，对不能确定评分的研究进行讨论。根据New Castle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价量表给出的条目对纳入研究进行风险偏倚评估，总分为9 分。 1.4 統计学方法
对所有检索研究进行分析，对不能进行Meta分析的纳入研究予描述性定性分析。用RevMan5.3对能进行Meta分析的研究进行Meta分析[12，13]。连续变量以95% CI的均数差（mean difference，MD）表示。对无异质性的研究（P>0.1，I2<50%）用固定效应模型进行Meta 分析。对有异质（P<0.1，I2≥50%）的研究，用亚组分析，用随机效应模型分析无法行亚组分析的研究。
2 结果
2.1 研究基本特征
最初检索出中文相关研究167项，对筛选出的43篇研究进行仔细分析，最终17项病例对照研究[8-10，14-27]被纳入系统评价。纳入研究基本特征及质量评价见表1。
2.2 Meta分析
2.2.1 脂联素与PCOS关系 所有研究进行Meta分析。结果显示Chi2=435.36，P<0.00001，I2=93%。研究具有异质性，用随机效应模型；MD=-2.17[95% CI（-2.54）～（-1.81）]，（Z=11.79，P<0.00001），PCOS组血清脂联素明显低于对照组，差异有统计学意义，见图1。
2.2.2 发表偏倚分析 对纳入研究逐一剔除进行敏感性分析，剔除任一研究后合并结果未发生本质变化，本次Meta分析结果稳定。分别以纳入研究的MD值为横坐标，以SE（MD）为纵坐标绘制漏斗图法（funnel plots）分析发表性偏倚，漏斗图呈基本倒置对称的漏斗形，漏斗图散点图分布较为对称，提示发表性偏倚较小。见图2。
3讨论
PCOS是最常见的女性内分泌疾病，以慢性无排卵即排卵功能紊乱或丧失以及高雄激素血症即妇女体内男性激素产生过剩为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮，是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病。
1935年Stein和Leventhal归纳为闭经、多毛、肥胖及不孕四大病症，称之为Stein-Leventhal综合征。PCOS患者的卵巢增大、白膜增厚、多个不同发育阶段的卵泡，并伴有颗粒细胞黄素化。多数研究认为PCOS的发病机制中下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能调节障碍为重要原因之一，涉及多种细胞因子的表达和代谢异常，表现呈多态性，诸如闭经、多毛、肥胖、不孕等。PCOS是糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征以及子宫内膜癌的重要危险因素。PCOS的临床表型多样，目前病因不清，PCOS常表现家族群聚现象，提示有遗传因素的作用。
PCOS 的临床症状及远期并发症的发生与脂联素密切相关。脂肪组织主要由大量聚集成团的脂肪细胞构成，脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。脂联素是一种胰岛素增敏激素，能改善小鼠的胰岛素抗性和动脉硬化症；对人体的研究发现，脂联素水平能预示糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。脂联素是脂肪组织特异分泌的一种蛋白，胰岛素抵抗和脂联素之间具有负相关性。随着脂联素水平下降机体调节糖代谢能力亦下降，造成高血糖，患者产生胰岛素抵抗。以往研究表明随着胰岛素抵抗的改善，脂联素水平相应地升高，同时炎症反应亦产生重要作用[28-30]。
本研究共纳入17篇文献，各研究均包含中国女性血清脂联素水平与PCOS间的相互关系，单个研究结果存在一定差异，多项研究显示PCOS组与对照组血清脂联素相比，PCOS组血清脂联素低于对照组；贾莉婷等[16]研究中肥胖组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义；王玖玲等[18]研究中肥胖组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义；张宁等[20]研究中肥胖组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义；石玉华等[25]研究中正常体质及超重组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义，而肥胖组脂联素水平PCOS组明显高于对照组；凌莉莉[27]研究中肥胖组脂联素水平PCOS组与对照组差异无统计学意义。因此我们对此进行Meta分析，Meta分析结果显示，PCOS组与对照组血清脂联素相比，PCOS组血清脂联素明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.00001）；对纳入研究逐一剔除进行敏感性分析，剔除任一研究后合并结果未发生本质变化，提示本次Meta分析结果稳定。偏倚方面，漏斗图呈基本倒置对称的漏斗形，结果表明发表性偏倚较小。
但本次系统评价仍有一定局限性，纳入的各研究间存在研究方法的差异；纳入研究均为病例对照研究，缺乏高证据级别的前瞻性研究；脂联素存在不同结构形式，大部分研究仅仅检测了血清总脂联素水平；各研究采用的试剂盒不尽相同，可造成测定结果的偏差。
综上所述，PCOS患者中血清脂联素水平均降低，提示中国女性血清脂联素水平与PCOS有着相关性，血清脂联素下降为参与 PCOS 发生的重要影响因子。脂联素对预测及诊断PCOS有一定意义，但尚需要更多设计精良、高级别的前瞻性研究来更好地为诊断和筛查PCOS提供循证依据。
[参考文献]
[1] Brassard M，AinMelk Y，Baillargeon JP.Basic infertility including polycystic ovary syndrome[J]. Med Clin North Am，2008，92（5）：1163-1192.
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[8] 王勇軍，余平.多囊卵巢综合征患者血清内脂素、脂联素、瘦素的变化及临床意义[J].中南大学学报：医学版，2009，34（1）：72-75.
[9] 付竹霓，曲洪美，于晓艳，等.多囊卵巢综合征患者血清生长激素释放多肽及脂联素的检测及意义[J].中华临床医师杂志：电子版，2012，6（14）：4051-4053.
[10] 杨枫，王建榜，苏鹏，等.胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者脂联素检测及其临床意义[J].检验医学与临床，2016，13（16）：2328-2330.
[11] 金燕，王琨，刘珊珊，等.中国汉族女性血清脂联素水平与多囊卵巢综合征关系的Meta分析[J].江苏大学学报（医学版），2015，25（3）：229-235.
[12] Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in Meta-analyses[J]. BMJ，2003，327（7414）：557-560.
[13] Higgins JP，Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med，2002，21（11）：1539-1558.
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（收稿日期：2018-04-12）