药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。骨架依据受体的柔性和可塑性形成了"杂乱性"的空间,显示了受体结合部位的杂乱性。杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多。由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构-活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越。骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。