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摘 要 目的：评价重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的临床疗效和安全性。方法：选取2007年1月-2011年12月，本科收治的强直性脊柱炎活动性患者56例，随机分为治疗组与对照组，每组28例患者。治疗组患者予以依那西普（50 mg，1次/周皮下注射）治疗；对照组患者给予甲氨蝶呤（10～15 mg/周）和柳氮磺吡啶（1.5～2.0 g/d）联合治疗，两组均同时给予非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗。疗程12周后评价腰痛发生率、腰部晨僵时间、实验室炎症反应指标：红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）及BASDAI、BASFI评分等，随时记录观察期间不良事件。结果：两组治疗12周后与各自基线相比，腰痛发生率明显降低（P<0.05），腰部晨僵时间明显缩短（P<0.05），BASDAI、BASFI评分明显改善，ESR、CRP、PLT明显降低（P<0.05）；治疗组各项临床指标改善程度均明显优于对照组（P<0.05）；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。随访过程中，治疗组患者降低依那西普用药频率继续使用，病情维持稳定。不良反应均为轻度，未发现结核、病毒性肝炎感染等情况。结论：依那西普治疗强直性脊柱炎的临床疗效显著，且安全性较高。
关键词 强直性脊柱炎 重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 甲氨蝶呤 柳氮磺吡啶
中图分类号：R969.4； R971.1 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2013）03-0036-04
Clinical observation of recombinant human type II tumor necrosis factor
receptor-antibody fusion protein in the treatment of ankylosing spondylitis
XIONG Jiangong1， CHI Shuhong2， YANG Xuehui1
（1. Department of Pharmacy， Cardiovascular Diseases Hospital， General Hospital of Ningxia Medical University， Yinchuang
750004， China； 2. Department of Rheumatology， General Hospital of Ningxia Medical University， Yinchuang 750004， China）
ABSTRACT Objective： To evaluate the clinical efficacy and safety of recombinant human type II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein （etanercept） in the treatment of ankylosing spondylitis. Methods： Fifty-six patients with ankylosing spondylitis hospitalized in our department from January 2007 to December 2011 were randomly divided into either a treatment group or a control one with 28 patients each. The patients in the treatment group were subcutaneously injected 50 mg of etanercept once a week while the patients in the control group were administrated with methotrexate （10～15 mg/week） and sulfasalazine （1.5～2.0 g/d）. Besides， all patients had the addition of non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs）. The incidence of lumbago， duration of morning stiffness of waist， inflammatory markers and so on were evaluated at baseline after 12 week treatment and the adverse events were recorded during the observation period. Results： The improvement of clinical indicators was significantly better in the treatment group than in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in two groups showed no significant difference （P<0.05）. Conclusion： Etanercept is safe and effective in the treatment of ankylosing spondylitis.
KEY WORDS ankylosing spondylitis； etanercept； methotrexate； sulfasalazine 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现。近几十年来，使用传统的抗风湿药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）和改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗AS虽然显示出了一定的疗效，但仍有相当一部分患者治疗效果不理想。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普）是一种生物制剂，它通过拮抗肿瘤坏死因子受体，以靶向治疗影响发病机制中的关键环节而发挥抗炎作用。国外已有研究表明其治疗AS具有很好的安全性及有效性[1]。为观察重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普）治疗AS患者的有效性及安全性，将宁夏医科大学总医院2007年1月-2011年12月治疗的活动性AS患者使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普）治疗和传统DMARDs治疗的AS患者临床疗效及安全性进行分析总结。
1 对象与方法
1.1 对象及分组
2007年1月-2011年12月，在宁夏医科大学总医院风湿免疫科接受治疗的活动性强直性脊柱炎患者56例。患者入选条件：年龄18～48岁；诊断均符合1984年修订的纽约标准，所有患者治疗前行卡介菌纯蛋白衍生物（PPD）试验及胸部X线片或胸部CT检查以排除活动性结核；行乙肝全套、HBV-DNA、肝功能检查，排除活动性乙型病毒性肝炎；同时排除其他活动性感染、心脏功能不全、消化性溃疡等疾病，既往无磺胺类药物过敏史；血常规、肝功能和肾功能正常。将56例患者随机分为治疗组与对照组。
1.2 药物剂量及用法
治疗组28例患者均给予依那西普（商品名益赛普，上海中信国健药业股份有限公司生产）50 mg/周，皮下注射，每周1次或每周分2次给药，疗程12周；对照组28例患者均给予 DMARDs联合治疗：甲氨蝶呤（MTX） 10～15 mg，口服，每周1次，柳氮磺吡啶肠溶片（SASP） 1.5～2.0 g/d，分2次口服；两组患者均同时给予非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗：双氯芬酸钠缓释片75 mg，每日1～2次，或醋氯芬酸片100 mg，每日2次，饭后服，疼痛缓解后停用。
1.3 疗效评价指标
在12周时评价腰痛发生率、腰部晨僵时间、实验室炎症反应指标，包括BASDAI评分、BASFI评分、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白浓度（CRP）、血小板计数（PLT）等。
1.4 药物安全性评价
定期检查血常规、尿常规、肝肾功能，随时记录观察期间发生的不良事件。
1.5 统计学处理
采用SPSS 11.5软件包进行数据统计学处理，计量资料采用（x±s）表示，治疗前后的计量资料比较采用配对t检验，计数资料比较采用x2检验，不符合检验条件采用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本情况
治疗组患者男25例、女3例；对照组患者男26例、女2例；两组年龄18～48岁；病程2～23年，平均7.5年；两组间年龄、性别、病程及病情活动度均相匹配。
2.2 腰痛的变化
两组患者治疗12周后，腰痛发生率、晨僵时间均较治疗前改善，治疗组改善更显著（表1）。
2.3 BASDAI、BASFI评分
两组患者治疗12周后，ASDAI、BASFI评分均有所改善，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组改善更显著（表1）。
2.4 炎性指标的变化
两组患者治疗12周后，炎性指标ESR、CRP和PLT均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组改善更显著（表1）。
2.5 药物使用情况
因疼痛缓解停用NSAIDs的情况：依那西普治疗2周时，停药5例；治疗4周时，停药16例；治疗8周时，全部停用。对照组治疗4周时，停药4例；治疗8周时，停药7例；治疗12周时，停药15例。
2.6 安全性评价
本研究治疗和随访过程中患者未出现结核和乙型肝炎病毒及其他严重感染，有1例患者出现注射部位轻度红肿，2～3 d后自行缓解。2例次上呼吸道感染，停药1～2周后好转。2例出现肝功能轻度异常，加用护肝治疗2周后肝功能恢复正常，未停用依那西普。
3 讨论
强直性脊柱炎是一种慢性炎症性的风湿性疾病，主要以潜在破坏脊柱和骶髂关节并引起慢性疼痛为主要特征。由于AS发病早、病程长，患者承受着与类风湿关节炎患者相似的痛苦，生活质量下降。多年来临床上一直应用NSAIDs和DMARDs （如柳氮磺吡啶、甲氨喋呤等）来控制强直性脊柱炎病情进展，这些药物对外周关节病变疗效明显，但对中轴病变效果不佳。
已有证据表明TNF-α与AS密切相关：TNF-α在AS患者的血清、关节滑液及骶髂关节中表达增高，小鼠AS模型也测出了这一结果[2]。TNF-α在AS及其他脊柱关节炎发病机制中的作用日益受到重视，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的作用机制为竞争性地与血液中TNF-α结合，阻断TNF-α和细胞表面TNF受体结合，降低其活性，因此能迅速改善炎症反应，从而达到减轻症状、控制病情发展的目的。美国FDA于2003年批准了依那西普用于治疗AS，该药是第一种获准用于治疗AS的生物制剂。有随机对照试验[3-4]显示，患者在接受了依那西普的治疗后症状得到显著改善。
本研究对依那西普治疗强直性脊柱炎的临床疗效和安全性进行了临床观察，结果显示，使用依那西普的患者腰痛显著减轻，腰背部晨僵时间明显缩短，BASDAI和BASFI评分显著改善，ESR和CRP亦有明显降低，与对照组的差异有统计学意义。本研究结果表明，依那西普治疗强直性脊柱炎的效果明显优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，并且治疗组起效快，与对照组比较有显著差别（P<0.05）。治疗过程中，患者不良反应以上呼吸道感染为主（治疗组2例，对照组无），发生率低，短期内恢复，对后续治疗无明显影响，与Rychly等[5]报道相似，注射部位反应不需特殊处理会自行消退。本研究结果与国内李少红等[6]的研究相似，均证明依那西普治疗强直性脊柱炎具有良好有效性和耐受性，不良反应均较轻。 综上所述，依那西普治疗强直性脊柱炎临床疗效显著，能在短期内（2～4周）即可显著改善AS症状，且短期内安全性良好，为强直性脊柱炎的治疗开辟了新的领域，但其长期疗效尤其是对中轴关节病变的抑制作用及安全性有待进一步临床观察。
参考文献
[1] Baraliakos X， Braun J. Spondyloarthritides[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol， 2011， 25（6）： 825-842.
[2] Braun J， Bollow M， Neure L， et a1. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheum， 1995， 38（4）： 499-515．
[3] Gorman JD， Sack KE， Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha[J]. N Engl J Med， 2002， 346（18）： 1349-1356.
[4] Brandt J， Khariouzov A， Listing J. Six-month results of a double-blind， placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheum， 2003， 48（6）： 1667-1675.
[5] Rychly DJ， Dipiro JT. Infections associated with tumor necrosis factor alpha antagonists[J]. Pharmacotherapy， 2005， 25（9）： 1181-1192．
[6] 李少红， 马彬， 谭继英， 等. 依那西普治疗强直性脊柱炎的系统评价[J]. 中国循证医学杂志， 2009， 9（4）： 423-429.
关键词 强直性脊柱炎 重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 甲氨蝶呤 柳氮磺吡啶
中图分类号：R969.4； R971.1 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2013）03-0036-04
Clinical observation of recombinant human type II tumor necrosis factor
receptor-antibody fusion protein in the treatment of ankylosing spondylitis
XIONG Jiangong1， CHI Shuhong2， YANG Xuehui1
（1. Department of Pharmacy， Cardiovascular Diseases Hospital， General Hospital of Ningxia Medical University， Yinchuang
750004， China； 2. Department of Rheumatology， General Hospital of Ningxia Medical University， Yinchuang 750004， China）
ABSTRACT Objective： To evaluate the clinical efficacy and safety of recombinant human type II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein （etanercept） in the treatment of ankylosing spondylitis. Methods： Fifty-six patients with ankylosing spondylitis hospitalized in our department from January 2007 to December 2011 were randomly divided into either a treatment group or a control one with 28 patients each. The patients in the treatment group were subcutaneously injected 50 mg of etanercept once a week while the patients in the control group were administrated with methotrexate （10～15 mg/week） and sulfasalazine （1.5～2.0 g/d）. Besides， all patients had the addition of non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs）. The incidence of lumbago， duration of morning stiffness of waist， inflammatory markers and so on were evaluated at baseline after 12 week treatment and the adverse events were recorded during the observation period. Results： The improvement of clinical indicators was significantly better in the treatment group than in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in two groups showed no significant difference （P<0.05）. Conclusion： Etanercept is safe and effective in the treatment of ankylosing spondylitis.
KEY WORDS ankylosing spondylitis； etanercept； methotrexate； sulfasalazine 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现。近几十年来，使用传统的抗风湿药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）和改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗AS虽然显示出了一定的疗效，但仍有相当一部分患者治疗效果不理想。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普）是一种生物制剂，它通过拮抗肿瘤坏死因子受体，以靶向治疗影响发病机制中的关键环节而发挥抗炎作用。国外已有研究表明其治疗AS具有很好的安全性及有效性[1]。为观察重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普）治疗AS患者的有效性及安全性，将宁夏医科大学总医院2007年1月-2011年12月治疗的活动性AS患者使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普）治疗和传统DMARDs治疗的AS患者临床疗效及安全性进行分析总结。
1 对象与方法
1.1 对象及分组
2007年1月-2011年12月，在宁夏医科大学总医院风湿免疫科接受治疗的活动性强直性脊柱炎患者56例。患者入选条件：年龄18～48岁；诊断均符合1984年修订的纽约标准，所有患者治疗前行卡介菌纯蛋白衍生物（PPD）试验及胸部X线片或胸部CT检查以排除活动性结核；行乙肝全套、HBV-DNA、肝功能检查，排除活动性乙型病毒性肝炎；同时排除其他活动性感染、心脏功能不全、消化性溃疡等疾病，既往无磺胺类药物过敏史；血常规、肝功能和肾功能正常。将56例患者随机分为治疗组与对照组。
1.2 药物剂量及用法
治疗组28例患者均给予依那西普（商品名益赛普，上海中信国健药业股份有限公司生产）50 mg/周，皮下注射，每周1次或每周分2次给药，疗程12周；对照组28例患者均给予 DMARDs联合治疗：甲氨蝶呤（MTX） 10～15 mg，口服，每周1次，柳氮磺吡啶肠溶片（SASP） 1.5～2.0 g/d，分2次口服；两组患者均同时给予非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗：双氯芬酸钠缓释片75 mg，每日1～2次，或醋氯芬酸片100 mg，每日2次，饭后服，疼痛缓解后停用。
1.3 疗效评价指标
在12周时评价腰痛发生率、腰部晨僵时间、实验室炎症反应指标，包括BASDAI评分、BASFI评分、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白浓度（CRP）、血小板计数（PLT）等。
1.4 药物安全性评价
定期检查血常规、尿常规、肝肾功能，随时记录观察期间发生的不良事件。
1.5 统计学处理
采用SPSS 11.5软件包进行数据统计学处理，计量资料采用（x±s）表示，治疗前后的计量资料比较采用配对t检验，计数资料比较采用x2检验，不符合检验条件采用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本情况
治疗组患者男25例、女3例；对照组患者男26例、女2例；两组年龄18～48岁；病程2～23年，平均7.5年；两组间年龄、性别、病程及病情活动度均相匹配。
2.2 腰痛的变化
两组患者治疗12周后，腰痛发生率、晨僵时间均较治疗前改善，治疗组改善更显著（表1）。
2.3 BASDAI、BASFI评分
两组患者治疗12周后，ASDAI、BASFI评分均有所改善，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组改善更显著（表1）。
2.4 炎性指标的变化
两组患者治疗12周后，炎性指标ESR、CRP和PLT均明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组改善更显著（表1）。
2.5 药物使用情况
因疼痛缓解停用NSAIDs的情况：依那西普治疗2周时，停药5例；治疗4周时，停药16例；治疗8周时，全部停用。对照组治疗4周时，停药4例；治疗8周时，停药7例；治疗12周时，停药15例。
2.6 安全性评价
本研究治疗和随访过程中患者未出现结核和乙型肝炎病毒及其他严重感染，有1例患者出现注射部位轻度红肿，2～3 d后自行缓解。2例次上呼吸道感染，停药1～2周后好转。2例出现肝功能轻度异常，加用护肝治疗2周后肝功能恢复正常，未停用依那西普。
3 讨论
强直性脊柱炎是一种慢性炎症性的风湿性疾病，主要以潜在破坏脊柱和骶髂关节并引起慢性疼痛为主要特征。由于AS发病早、病程长，患者承受着与类风湿关节炎患者相似的痛苦，生活质量下降。多年来临床上一直应用NSAIDs和DMARDs （如柳氮磺吡啶、甲氨喋呤等）来控制强直性脊柱炎病情进展，这些药物对外周关节病变疗效明显，但对中轴病变效果不佳。
已有证据表明TNF-α与AS密切相关：TNF-α在AS患者的血清、关节滑液及骶髂关节中表达增高，小鼠AS模型也测出了这一结果[2]。TNF-α在AS及其他脊柱关节炎发病机制中的作用日益受到重视，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的作用机制为竞争性地与血液中TNF-α结合，阻断TNF-α和细胞表面TNF受体结合，降低其活性，因此能迅速改善炎症反应，从而达到减轻症状、控制病情发展的目的。美国FDA于2003年批准了依那西普用于治疗AS，该药是第一种获准用于治疗AS的生物制剂。有随机对照试验[3-4]显示，患者在接受了依那西普的治疗后症状得到显著改善。
本研究对依那西普治疗强直性脊柱炎的临床疗效和安全性进行了临床观察，结果显示，使用依那西普的患者腰痛显著减轻，腰背部晨僵时间明显缩短，BASDAI和BASFI评分显著改善，ESR和CRP亦有明显降低，与对照组的差异有统计学意义。本研究结果表明，依那西普治疗强直性脊柱炎的效果明显优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，并且治疗组起效快，与对照组比较有显著差别（P<0.05）。治疗过程中，患者不良反应以上呼吸道感染为主（治疗组2例，对照组无），发生率低，短期内恢复，对后续治疗无明显影响，与Rychly等[5]报道相似，注射部位反应不需特殊处理会自行消退。本研究结果与国内李少红等[6]的研究相似，均证明依那西普治疗强直性脊柱炎具有良好有效性和耐受性，不良反应均较轻。 综上所述，依那西普治疗强直性脊柱炎临床疗效显著，能在短期内（2～4周）即可显著改善AS症状，且短期内安全性良好，为强直性脊柱炎的治疗开辟了新的领域，但其长期疗效尤其是对中轴关节病变的抑制作用及安全性有待进一步临床观察。
参考文献
[1] Baraliakos X， Braun J. Spondyloarthritides[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol， 2011， 25（6）： 825-842.
[2] Braun J， Bollow M， Neure L， et a1. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheum， 1995， 38（4）： 499-515．
[3] Gorman JD， Sack KE， Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha[J]. N Engl J Med， 2002， 346（18）： 1349-1356.
[4] Brandt J， Khariouzov A， Listing J. Six-month results of a double-blind， placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheum， 2003， 48（6）： 1667-1675.
[5] Rychly DJ， Dipiro JT. Infections associated with tumor necrosis factor alpha antagonists[J]. Pharmacotherapy， 2005， 25（9）： 1181-1192．
[6] 李少红， 马彬， 谭继英， 等. 依那西普治疗强直性脊柱炎的系统评价[J]. 中国循证医学杂志， 2009， 9（4）： 423-429.