"毒性生物标志物与人源化动物模型关键技术"课题旨在建立高水平的安全性评价技术平台,寻找生物标志物以及推动人源化动物模型的发展和应用,进一步提高安全性评价的灵敏性,提高临床前评价结果与临床的相关性,减少临床用药风险。本课题下设4个子课题,分别为:①毒性生物标志物与人源化动物模型关键技术研究:利用先进的代谢组学、毒理基因组等"组学"、蛋白质免疫印记、免疫组织化学、Micro PET分子成像等技术,重点开展药物对心、肝、肾等重要靶器官毒性的生物标志物研究,寻找可能的毒性生物标志物群,确立一批重要靶器官毒性的候选生物标志物;利用胚胎干细胞(ES细胞)和诱导多能干细胞等先进技术建立体外器官发育毒性预测筛选平台及寻找器官发育毒性生物标记物;利用斑马鱼、人源细胞等毒理筛选模型,力求攻克制约创新药物临床前安全性评价与临床相关性的难题;建立In silicon等药物毒性快速筛选和评价的新技术,解决创新药物早期毒性预测的关键、共性技术问题,从而创建从早期毒性预测、靶器官毒性发现、以及生殖发育毒性等快速、灵敏的早期新药毒性评价体系。②中药毒性生物标志物关键技术研究:运用毒理基因组等"组学"新技术,选择已知或潜在具有肝、肾、心脏毒性的中药,在细胞和整体水平上,建立和完善早期毒性检测技术与方法,重点开展评价药物对肝、肾、心等重要靶器官毒性的生物标志物研究,并通过确证研究及临床前与临床毒性评价的桥接等研究,确立一些临床相关性好、可预测药物对人体毒性的新生物标志物,建立药物毒性快速筛选和评价的新技术、新模型,对专项的全面实施提供强有力的技术支持。③药物毒性生物标志物和毒性筛选关键技术的建立与应用研究:采用现代毒理基因组学、蛋白组学、miRNA和化学发光等新技术,建立并确证药物主要毒性靶器官的候选生物标志物;建立新药毒性快速筛选和评价新技术、新模型;采用人源化小鼠模型进行药物安全性评价及机制研究,为保障新药安全提供关键技术支撑。④新药研究开发关键技术研究:建立、发现和验证潜在毒性生物标志物的新技术和新方法,筛选和确立一批临床前研究候选生物标志物,推进其在药物临床前毒性研究中的应用。采用蛋白质分析、免疫分析及基因芯片技术,建立临床前研究中不同动物种属的各项生物标志物的检测方法,结合传统的生物标志物,从特异性、灵敏度、对毒性预测的意义等各方面比较验证,并应用于临床前药物毒性研究中。