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摘要：非酒精性脂肪性肝病（non_alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率呈明显上升趋势，它已成为一种全球最常见慢性肝病。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）被认为动脉粥样硬化和心血管疾病Cardiovascular disease （CVD）的独立危险因素。可能是NAFLD 的一个新的重要危险因素。研究NAFLD与HCY的关系及可能机制，可提高临床医师对NAFLD的重视，加强管理，以改善患者预后。本文将重点阐述HCY与NAFLD的关系。
关键词：酒精性脂肪肝病（NAFLD）；同型半胱氨酸（HCY）；心血管疾病 （ CVD）；
【中图分类号】R572.2 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）02-015-02
Research on the Relationship between Homocysteine and Non-alcoholic Fatty Liver Disease
DENG yuexin，MA lanqing
Department of Gastroenterology ，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032
Abstract： non_alcoholic fatty liver disease （NAFLD） has become the most common chronic liver disease in the world. Homocysteine （HCY） is considered an independent risk factor for atherosclerosis and Cardiovascular disease （CVD）. It may be a significant new risk factor for NAFLD. To study the relationship between NAFLD and HCY and the possible mechanism can improve the attention of clinicians to NAFLD and strengthen management to improve the prognosis of patients. This paper will focus on the relationship between HCY and NAFLD.
Key words： alcoholic fatty liver disease （NAFLD）； Homocysteine （HCY）； Cardiovascular disease （CVD）
非酒精性脂肪肝（non_alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種无过量饮酒的情况下肝脏发生以肝实质细胞和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。近年来，随着居民生活水平改善、不健康饮食行为增加以及运动量减少等生活方式的改变，NAFLD率逐年升高，已成为引起慢性肝脏损害的主要病因之一。NAFLD与胰岛素抵抗、氧化应激密切相关，与葡萄糖耐受不良、血脂异常同时存在，被视为代谢综合征的肝脏表现。NAFLD除了肝脏并发症外，还与严重的系统后果有关。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病（Cardiovascular disease CVD）的独立危险因素。肝脏在HCY的代谢过程中起着核心作用，因此，肝损伤可能影响HCY水平。越来越多的研究发现NAFLD患者的血浆HCY水平升高，认为HCY可能是NAFLD的一个新的重要危险因素。然而，只有少数研究探讨了HCY与NAFLD之间的联系，而答案仍然存在争议。随着NAFLD的发病率升高，NAFLD与HCY的相关性越来越引起人们的关注。现就NAFLD与HCY的关系及可能机制进行阐述。
一、HCY的来源及代谢
HCY是一种含硫非必需氨基酸，它是蛋氨酸循环的正常代谢产物，体内不能合成，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。正常情况下，大约80%的HCY与蛋白质结合，只有一小部分游离HCY参与循环，所以，血浆中的HCY含量很少。HCY在体内主要有2种代谢途径：（1）重甲基化途径：大约50%的HCY以维生素B12作为辅助因子，在蛋氨酸合成酶的催化下，与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸，再次进行甲基化过程；（2）转硫途径：另外约 50%Hcy 在胱硫醚-β-合成酶及辅酶 5-磷酸吡哆醛（维生素 B6 的活化形式） 参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚在胱硫醚-γ-裂解酶作用下断裂成半胱氨酸和 α-酮丁酸，最后HCY 转化为谷胱甘肽或硫酸盐经尿排出体外。当HCY代谢受阻，HCY就在细胞内积聚，并进入血液循环导致血中HCY含量增高，形成高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHCY））。
二、HCY与心血管疾病的关系
HCY水平的升高与CVD的发生具有很强的关联性。一项国内6城市的研究数据显示我国成年高血压患者平均HCY水平为15 μmol / L，约75%的患者（男性91%，女性63%）伴有血浆HCY水平升高。将伴有HHCY的高血压称为“H型”高血压。“H型”高血压的命名强调了高血压与HHCY的双重危害。大量研究证实，高血压和血浆HCY升高在导致心脑血管事件上具有协同作用。通过对5 893份社区居民随访8.5年的研究发现， HCY可以作为冠心病的独立预测因子，且与代谢综合征密切相关，他们的协同作用可以增加对冠心病风险的预测价值。因此，HCY与CVD密切相关。 三、NAFLD的疾病谱及其与心血管疾病的关系
NAFLD包括了广泛的肝损害，范围从非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver ，NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis ，NASH）到肝纤维化、肝硬化，甚至可发展为肝衰竭和肝细胞癌。NAFLD 经常与糖尿病、高尿酸血症、高血压、代谢综合征等并存。一项3497个病例的系统性回顾研究结果显示，NAFLD患者的颈动脉内膜中层厚度较对照组增加了13%，颈动脉斑块的发生率也明显增加。而颈动脉内膜中层厚度及斑块的大小是早期心血管疾病的亚临床标志物。所以，从NAFLD促进动脉粥样硬化的作用更强烈表明了它与冠心病的关系。
鉴于以上NAFLD与CVD的关系，及HCY与CVD的密切关系，我们应对NAFLD与HCY的关系进行进一步的研究和探讨。
四、HCY与NAFLD的关系及可能机制
HCY主要在肝脏进行合成和分解，其中85%的HCY转硫化作用在肝脏中进行，因此肝脏是HCY重要调节器官，HCY通过影响脂质代谢 ， 促进脂质沉积而导致脂肪肝的形成。当HCY代谢途径受阻 ， 就在细胞内聚集 ， 并进入血液循环 ， 导致血中HCY浓度增高 ， 形成HHCY血症。所以在肝损伤的情况下，血清HCY水平的改变可能发生。另一方面，HHCY也会反过来促进肝损害的进展。对7203名中国成人进行的断面研究发现，HCY与NAFLD的发病有显著的联系，尤其是在女性、肥胖或非吸烟的成年人中。另一项基于8项研究（6个横截面和2个病例对照），共计935名参与者（397例NAFLD病例和538例对照）的荟萃研究也表明NAFLD患者血清HCY水平升高，NAFLD与HHCY正相关。HCY影响NAFLD的机制目前尚不明确，可能与NAFLD的发病机制有关。（1）氧化应激机制。在大鼠体内化学诱导的HHCY血症不仅会引起氧化应激和纤维化，还会引起肝脏的炎性浸润。血浆HCY水平的升高可能使超氧化物合成增加，酶基因突变，提高内质网应激对肝脏产生损伤。（2）微血栓机制。对NAFLD的大鼠肝窦的超微结构研究发现，存在内皮细胞损失， 炎性细胞附壁、肝窦周胶原纤维大量沉积及微血栓形成；这提示NAFLD的发病可能与微血栓的形成相关。HCY主要通过损伤血管内皮、干扰凝血因子、增加血小板聚集和减弱纤溶作用 ， 导致微血栓形成。而HCY可直接造成血管内皮的损伤和血管功能异常，以增加血中血小板的粘附性 ， 从而引起血液凝血和纤溶功能紊乱，导致 血管硬化和血栓形成。（3）脂质代谢机制。HHCY血症可同时引起脂质代谢紊乱，加强LDL-C的自身氧化，而氧化的LDL—C能够影响NO的合成及凝血酶调节蛋白的活性，最终导致内皮功能进一步损伤。而且，HCY在代谢过程中可自身氧化生成H2O2和氧自由基，能够在血管内皮细胞表面和血浆中脂蛋白颗粒启动脂质过氧化 （LP）， 因此HHCY可能还参与了NAFLD发病的二次打击过程，加剧了肝脏的脂肪变性。
五、小结
NAFLD的发病是一个极为复杂的过程，涉及因素多，如脂质代谢异常、胰岛素抵抗、氧化应激、葡萄糖耐受不良等。HCY可能是NAFLD 的一个新的重要危险因素。但NAFLD与HCY两者的关系仍不明确，国内外所做的相关研究都存在一定的局限性，比如（1）：NAFLD的诊断常采用经济的B超检查，而评估NAFLD金标准的肝脏穿刺检查却未被使用，这在一定程度上影响了试验的精确程度。（2）两者关系的研究仍缺乏大规模的数据和包含更多变量的试验。但随着许多新技术、新方法及治疗药物的不断出现，NAFLD和HCY的关系会更明确。或许以后可以通过检测HCY来筛选NAFLD，这样NAFLD的诊断会更加简便、准确，治疗也会更加有效。
参考文献
[1]李建平，霍勇，刘平，等.马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性[J].北京大学学报（医学版），2007，39（6）：614-618.
[2] 胡大一，徐希平.有效控制“H型”高血压-预防卒中的新思路[J].中华内科杂志，2008，47（12）：976-977.
[3] Graham IM，Daly LE，Refsum HM，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vasculardisease. The European Concented Action Project [J]. JAMA，1997 Jun 11，277（22）：1775-81.PMID：9178790
[4] Schaffer A，Verdoia M，Cassetti E，et al. Relationship between homocysteine and coronary artery disease. Results from a large prospective cohort study[J]. Thromb Res，2014 Aug，134（2）：288-93.PMID：24928335
[5] Debreceni B，Debreceni L. The role of homocysteine-lowering B-vitamins in the primary prevention of cardiovascular disease[J]. Cardiovasc Ther，2014 Jun，32（3）：130-8.PMID：24571382
[6]WangXC，SunWT，YuCM，etal.ER stress mediates homocysteine-induced endothelial dysfunction： Modulation of IKCa and SKCa channels. [J].Atherosclerosis， 2015 Sep，242（1）：191-8.PMID：26204495
[7] Lai WK，Kan MY. Homocysteine-Induced endothelial dysfunction[J].Ann Nutr Metab， 2015，67（1）：1-12.PMID：26201664
[8]范建高，鄭晓英，张梅，等.非酒精性脂肪性肝病大鼠肝窦超微结构及微血栓观察[J].肝脏，2005，10（1）：41-42.
[9]王清涛，秦晓光.同型半胱氨酸的检测和临床应用[J].中华检验医学杂志，2006，29 （3）：193-195.
关键词：酒精性脂肪肝病（NAFLD）；同型半胱氨酸（HCY）；心血管疾病 （ CVD）；
【中图分类号】R572.2 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）02-015-02
Research on the Relationship between Homocysteine and Non-alcoholic Fatty Liver Disease
DENG yuexin，MA lanqing
Department of Gastroenterology ，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032
Abstract： non_alcoholic fatty liver disease （NAFLD） has become the most common chronic liver disease in the world. Homocysteine （HCY） is considered an independent risk factor for atherosclerosis and Cardiovascular disease （CVD）. It may be a significant new risk factor for NAFLD. To study the relationship between NAFLD and HCY and the possible mechanism can improve the attention of clinicians to NAFLD and strengthen management to improve the prognosis of patients. This paper will focus on the relationship between HCY and NAFLD.
Key words： alcoholic fatty liver disease （NAFLD）； Homocysteine （HCY）； Cardiovascular disease （CVD）
非酒精性脂肪肝（non_alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種无过量饮酒的情况下肝脏发生以肝实质细胞和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。近年来，随着居民生活水平改善、不健康饮食行为增加以及运动量减少等生活方式的改变，NAFLD率逐年升高，已成为引起慢性肝脏损害的主要病因之一。NAFLD与胰岛素抵抗、氧化应激密切相关，与葡萄糖耐受不良、血脂异常同时存在，被视为代谢综合征的肝脏表现。NAFLD除了肝脏并发症外，还与严重的系统后果有关。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病（Cardiovascular disease CVD）的独立危险因素。肝脏在HCY的代谢过程中起着核心作用，因此，肝损伤可能影响HCY水平。越来越多的研究发现NAFLD患者的血浆HCY水平升高，认为HCY可能是NAFLD的一个新的重要危险因素。然而，只有少数研究探讨了HCY与NAFLD之间的联系，而答案仍然存在争议。随着NAFLD的发病率升高，NAFLD与HCY的相关性越来越引起人们的关注。现就NAFLD与HCY的关系及可能机制进行阐述。
一、HCY的来源及代谢
HCY是一种含硫非必需氨基酸，它是蛋氨酸循环的正常代谢产物，体内不能合成，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。正常情况下，大约80%的HCY与蛋白质结合，只有一小部分游离HCY参与循环，所以，血浆中的HCY含量很少。HCY在体内主要有2种代谢途径：（1）重甲基化途径：大约50%的HCY以维生素B12作为辅助因子，在蛋氨酸合成酶的催化下，与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸，再次进行甲基化过程；（2）转硫途径：另外约 50%Hcy 在胱硫醚-β-合成酶及辅酶 5-磷酸吡哆醛（维生素 B6 的活化形式） 参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚在胱硫醚-γ-裂解酶作用下断裂成半胱氨酸和 α-酮丁酸，最后HCY 转化为谷胱甘肽或硫酸盐经尿排出体外。当HCY代谢受阻，HCY就在细胞内积聚，并进入血液循环导致血中HCY含量增高，形成高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHCY））。
二、HCY与心血管疾病的关系
HCY水平的升高与CVD的发生具有很强的关联性。一项国内6城市的研究数据显示我国成年高血压患者平均HCY水平为15 μmol / L，约75%的患者（男性91%，女性63%）伴有血浆HCY水平升高。将伴有HHCY的高血压称为“H型”高血压。“H型”高血压的命名强调了高血压与HHCY的双重危害。大量研究证实，高血压和血浆HCY升高在导致心脑血管事件上具有协同作用。通过对5 893份社区居民随访8.5年的研究发现， HCY可以作为冠心病的独立预测因子，且与代谢综合征密切相关，他们的协同作用可以增加对冠心病风险的预测价值。因此，HCY与CVD密切相关。 三、NAFLD的疾病谱及其与心血管疾病的关系
NAFLD包括了广泛的肝损害，范围从非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver ，NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis ，NASH）到肝纤维化、肝硬化，甚至可发展为肝衰竭和肝细胞癌。NAFLD 经常与糖尿病、高尿酸血症、高血压、代谢综合征等并存。一项3497个病例的系统性回顾研究结果显示，NAFLD患者的颈动脉内膜中层厚度较对照组增加了13%，颈动脉斑块的发生率也明显增加。而颈动脉内膜中层厚度及斑块的大小是早期心血管疾病的亚临床标志物。所以，从NAFLD促进动脉粥样硬化的作用更强烈表明了它与冠心病的关系。
鉴于以上NAFLD与CVD的关系，及HCY与CVD的密切关系，我们应对NAFLD与HCY的关系进行进一步的研究和探讨。
四、HCY与NAFLD的关系及可能机制
HCY主要在肝脏进行合成和分解，其中85%的HCY转硫化作用在肝脏中进行，因此肝脏是HCY重要调节器官，HCY通过影响脂质代谢 ， 促进脂质沉积而导致脂肪肝的形成。当HCY代谢途径受阻 ， 就在细胞内聚集 ， 并进入血液循环 ， 导致血中HCY浓度增高 ， 形成HHCY血症。所以在肝损伤的情况下，血清HCY水平的改变可能发生。另一方面，HHCY也会反过来促进肝损害的进展。对7203名中国成人进行的断面研究发现，HCY与NAFLD的发病有显著的联系，尤其是在女性、肥胖或非吸烟的成年人中。另一项基于8项研究（6个横截面和2个病例对照），共计935名参与者（397例NAFLD病例和538例对照）的荟萃研究也表明NAFLD患者血清HCY水平升高，NAFLD与HHCY正相关。HCY影响NAFLD的机制目前尚不明确，可能与NAFLD的发病机制有关。（1）氧化应激机制。在大鼠体内化学诱导的HHCY血症不仅会引起氧化应激和纤维化，还会引起肝脏的炎性浸润。血浆HCY水平的升高可能使超氧化物合成增加，酶基因突变，提高内质网应激对肝脏产生损伤。（2）微血栓机制。对NAFLD的大鼠肝窦的超微结构研究发现，存在内皮细胞损失， 炎性细胞附壁、肝窦周胶原纤维大量沉积及微血栓形成；这提示NAFLD的发病可能与微血栓的形成相关。HCY主要通过损伤血管内皮、干扰凝血因子、增加血小板聚集和减弱纤溶作用 ， 导致微血栓形成。而HCY可直接造成血管内皮的损伤和血管功能异常，以增加血中血小板的粘附性 ， 从而引起血液凝血和纤溶功能紊乱，导致 血管硬化和血栓形成。（3）脂质代谢机制。HHCY血症可同时引起脂质代谢紊乱，加强LDL-C的自身氧化，而氧化的LDL—C能够影响NO的合成及凝血酶调节蛋白的活性，最终导致内皮功能进一步损伤。而且，HCY在代谢过程中可自身氧化生成H2O2和氧自由基，能够在血管内皮细胞表面和血浆中脂蛋白颗粒启动脂质过氧化 （LP）， 因此HHCY可能还参与了NAFLD发病的二次打击过程，加剧了肝脏的脂肪变性。
五、小结
NAFLD的发病是一个极为复杂的过程，涉及因素多，如脂质代谢异常、胰岛素抵抗、氧化应激、葡萄糖耐受不良等。HCY可能是NAFLD 的一个新的重要危险因素。但NAFLD与HCY两者的关系仍不明确，国内外所做的相关研究都存在一定的局限性，比如（1）：NAFLD的诊断常采用经济的B超检查，而评估NAFLD金标准的肝脏穿刺检查却未被使用，这在一定程度上影响了试验的精确程度。（2）两者关系的研究仍缺乏大规模的数据和包含更多变量的试验。但随着许多新技术、新方法及治疗药物的不断出现，NAFLD和HCY的关系会更明确。或许以后可以通过检测HCY来筛选NAFLD，这样NAFLD的诊断会更加简便、准确，治疗也会更加有效。
参考文献
[1]李建平，霍勇，刘平，等.马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性[J].北京大学学报（医学版），2007，39（6）：614-618.
[2] 胡大一，徐希平.有效控制“H型”高血压-预防卒中的新思路[J].中华内科杂志，2008，47（12）：976-977.
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[4] Schaffer A，Verdoia M，Cassetti E，et al. Relationship between homocysteine and coronary artery disease. Results from a large prospective cohort study[J]. Thromb Res，2014 Aug，134（2）：288-93.PMID：24928335
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[7] Lai WK，Kan MY. Homocysteine-Induced endothelial dysfunction[J].Ann Nutr Metab， 2015，67（1）：1-12.PMID：26201664
[8]范建高，鄭晓英，张梅，等.非酒精性脂肪性肝病大鼠肝窦超微结构及微血栓观察[J].肝脏，2005，10（1）：41-42.
[9]王清涛，秦晓光.同型半胱氨酸的检测和临床应用[J].中华检验医学杂志，2006，29 （3）：193-195.