论文部分内容阅读
【摘要】目的综述国内外对基质金属蛋白酶-1、组织金属蛋白酶抑制剂-1的研究进展。方法查阅国内外的相关文献，进行总结分析。结果基质金属蛋白酶-1、组织金属蛋白酶抑制剂-1广泛参与机体的生理及病理过程，在恶性肿瘤、心脑血管病变、骨性关节炎、肝纤维化等病理过程中有特殊的临床意义，涉及到机体中的多个系统。结论基质金属蛋白酶-1、组织金属蛋白酶抑制剂-1在机体的生理病理过程中发挥着重要的作用，对其作用机制的深入研究，不仅可为疾病的早期诊断提供参考，还有助于开发特异性更好的组织金属蛋白酶抑制剂，为疾病的治疗提供新策略。
【关键词】基质金属蛋白酶-1；组织金属蛋白酶抑制剂-1；诊断；治疗
细胞外基质（ECM）是由细胞合成并分泌到胞膜外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，主要由胶原、糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖、弹性蛋白等组成。基质金属蛋白酶（MMPs）是一组由Zn2+依赖性的高度保守的内肽酶组成的酶家族，对细胞外基质具有特异性的降解作用，几乎能够降解细胞外基质的所有成分[1]。现将基质金属蛋白酶-1和组织金属蛋白酶抑制剂-1的研究进展总结如下。1基质金属蛋白酶-1（MMP-1）
1.1MMP-1的合成及结构MMP-1是最早被纯化的脊椎动物胶原酶。MMP-1主要由结蹄组织细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞合成[2]，以无活性的酶原形式分泌到细胞外基质中。羧基端结构域也叫血红素样结构域，是大约含有210个氨基酸残基的血红素结合蛋白样的结构域，此结构域包含4个半胱氨酸残基的重复序列，决定底物的特异性。
1.2MMP-1的生物学功能MMP-1是胶原酶亚家族的成员之一。细胞基质中无活性的MMP-1可在蛋白水解酶和氧化性谷胱甘肽、4-氨基苯基乙酸乙酯、氯化汞等体外化学剂的作用下被激活[3]。MMP-1还可以通过分解作用释放细胞外基质中贮存的生物活性分子，如MMP-1可以分解基膜蛋白多糖，释放出与其结合的成纤维细胞生长因子。MMP-1还可裂解细胞表面分子和其他非基质分子，其中包括L-选择蛋白、IL-Iβ、抗胰凝乳蛋白酶、抗胰蛋白酶、胰岛素生长因子结合蛋白、肿瘤坏死因子和基质细胞衍生因子等发挥作用。
1.2.1MMP-1与恶性肿瘤的关系已证实[4]，MMP-1的表达异常与多种疾病密切相关，如恶性肿瘤（胃癌、食管癌、舌癌等）、心脑血管病变、关节炎、椎间盘突出等，涉及机体的多个系统。在恶性肿瘤的浸润和转移过程中，MMP-1通过降解细胞外基质，促进癌细胞的浸润和转移[1]。在心脑血管病变中，MMP-1与动脉粥样硬化和血栓也有密切的联系。通过免疫组化法对心肌梗死、不稳定型心绞痛组和稳定型心绞痛三组病例的尸体解剖发现，MMP-1的表达在破裂的动脉粥样硬化斑块中明显高于未破裂的斑块。
1.2.2MMP-1与骨性关节炎的关系研究表明，骨性关节炎的发生与发展，与软骨基质的破坏紧密相连，MMP-1可降解软骨基质中最具特征、含量最多的Ⅱ型胶原和蛋白多糖，导致软骨基质中胶原纤维的“网状拱形结构”破坏，使软骨失去正常的弹性及变形能力[4]。此外，MMP-1还与疤痕组织的过度增生、椎间盘突出、肠粘连、功能性子宫出血、子宫内膜异位症等多种疾病密切相关。
1.3MMP-1的活性调节MMP-1在正常组织中检测含量极低，主要参与胚胎发育、血管再生、凋亡、排卵、神经发育等生理过程。MMP-1的表达调节同其它MMPs分子相似[3]，主要在受控于基因转录水平、酶原的激活、以及组织金属蛋白酶抑制剂。通过上述三种调节基质共同作用，使机体组织内MMP-1的水平和TIMP-1之间保持相对平衡的状态，共同参与细胞外基质的更新降解、重塑过程。2组织金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）
2.1TIMP-1的合成及结构TIMP-1为相对分子质量为28000的N-乙酰糖基化可溶性分泌蛋白，其基因座位于人第10号染色体短臂Xp11.23-Xp11.4，在肿瘤组织与间质细胞中均可表达。TIMP-1有两个结构域构成：N-端结构域和C端结构域。每个结构域中包含三个保守的二硫键，N端结构域可折叠为一个独立单位，与MMP-1的Zn2+活性部位结合；C端结构域可与MMP-1的其他部位结合，形成1：1的复合物[5]。
2.2TIMP-1的生物学功能TIMP-1具有多种生物学功能，首先，TIMP-1能抑制绝大多数MMPs，但主要与MMP-1、3、9结合，TIMP-1作为MMP-1的内源性抑制剂，起到负性调节MMP-1的作用，在恶性肿瘤、心脑血管病变、肝硬化等疾病中发挥着重要作用[6]。MP-1、TIMP-1水平的不平衡，更能促进舌癌发生浸润、转移。在心脑血管病变中，TIMP-1和MMP-1的表达变化，对各类心脏疾病的发生、发展至关重要。在各种心脏疾病的各个阶段TIMP-1/2/3/4都很重要[7-8]。TIMP-1对于心肌重构有很重大的意义。此外，TIMP-1在晚期疤痕重塑、肝纤维化、盆腔器官脱垂的发生发展过程中，也起着至关重要的作用。3展望
MMP-1、TIMP-1广泛参机体的生理及病理过程，在恶性肿瘤、心脑血管病变、骨性关节炎、肝纤维化等病理过程中有特殊的临床意义，涉及到机体中的多个系统。TIMP作为MMP的抑制剂，仅可抑制肿瘤细胞的生长，而无杀伤作用，只能用于部分早期肿瘤患者的辅助治疗，且目前人工合成的TIMP特异性差、毒副反应较大，临床应用受到一定限制。
随着对MMP、TIMP作用机制的不断研究，将有助于开发特异性更好的TIMP，为疾病的治疗提供新策略。
参考文献
[1]Visse R，Nagase H.Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases：structure，function，and biochemistry[，M].Circ Res，2003，92（8）：827-839.
[2]Andrew H，Baker，Dylan R，et al.Metalloproteinases inhibitors：biological actions and therapeutic opportunities [J].Journal of Cell Science，2002，115（19）：3719-3727.
[3]德力格尔图，佈和，金灿浩，等.MMP-2和TIMP-2在结直肠癌浸润和转移中的临床病理学意义[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，6（22）：7214-7219.
[4]Puente XS，Sanchez LM，Overall CM，et al.Human and mouse proteases：a comparative genomic approach [J].Nature Reviews Genetics，2003，4（7）：544-558.
[5]Woessner JF，Nagase H.Matrix metalloproteinases and TIMPs [M].New York：Oxford University Press on Demand，2000：1-10.
[6]Nagase H.Activation mechanisms of matrix metalloproteinases.Biol Chem，1997，378：151–160.
[7]寇國先，刘冰，龙波.慢性乙型肝炎患者血浆TGF-β、MMP-1、TIMP-1水平及其与肝纤维化程度的研究 [J].现代医药卫生，2008，24（3）：330-332.
[8]周蜀，姚娜，刘俊，等.MMP-1，TIMP-1在丰宫并殖吸虫所致的大鼠肝纤维化中的表达[J].昆明医科大学学报，2013，3（34）：26-30.
【关键词】基质金属蛋白酶-1；组织金属蛋白酶抑制剂-1；诊断；治疗
细胞外基质（ECM）是由细胞合成并分泌到胞膜外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，主要由胶原、糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖、弹性蛋白等组成。基质金属蛋白酶（MMPs）是一组由Zn2+依赖性的高度保守的内肽酶组成的酶家族，对细胞外基质具有特异性的降解作用，几乎能够降解细胞外基质的所有成分[1]。现将基质金属蛋白酶-1和组织金属蛋白酶抑制剂-1的研究进展总结如下。1基质金属蛋白酶-1（MMP-1）
1.1MMP-1的合成及结构MMP-1是最早被纯化的脊椎动物胶原酶。MMP-1主要由结蹄组织细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞合成[2]，以无活性的酶原形式分泌到细胞外基质中。羧基端结构域也叫血红素样结构域，是大约含有210个氨基酸残基的血红素结合蛋白样的结构域，此结构域包含4个半胱氨酸残基的重复序列，决定底物的特异性。
1.2MMP-1的生物学功能MMP-1是胶原酶亚家族的成员之一。细胞基质中无活性的MMP-1可在蛋白水解酶和氧化性谷胱甘肽、4-氨基苯基乙酸乙酯、氯化汞等体外化学剂的作用下被激活[3]。MMP-1还可以通过分解作用释放细胞外基质中贮存的生物活性分子，如MMP-1可以分解基膜蛋白多糖，释放出与其结合的成纤维细胞生长因子。MMP-1还可裂解细胞表面分子和其他非基质分子，其中包括L-选择蛋白、IL-Iβ、抗胰凝乳蛋白酶、抗胰蛋白酶、胰岛素生长因子结合蛋白、肿瘤坏死因子和基质细胞衍生因子等发挥作用。
1.2.1MMP-1与恶性肿瘤的关系已证实[4]，MMP-1的表达异常与多种疾病密切相关，如恶性肿瘤（胃癌、食管癌、舌癌等）、心脑血管病变、关节炎、椎间盘突出等，涉及机体的多个系统。在恶性肿瘤的浸润和转移过程中，MMP-1通过降解细胞外基质，促进癌细胞的浸润和转移[1]。在心脑血管病变中，MMP-1与动脉粥样硬化和血栓也有密切的联系。通过免疫组化法对心肌梗死、不稳定型心绞痛组和稳定型心绞痛三组病例的尸体解剖发现，MMP-1的表达在破裂的动脉粥样硬化斑块中明显高于未破裂的斑块。
1.2.2MMP-1与骨性关节炎的关系研究表明，骨性关节炎的发生与发展，与软骨基质的破坏紧密相连，MMP-1可降解软骨基质中最具特征、含量最多的Ⅱ型胶原和蛋白多糖，导致软骨基质中胶原纤维的“网状拱形结构”破坏，使软骨失去正常的弹性及变形能力[4]。此外，MMP-1还与疤痕组织的过度增生、椎间盘突出、肠粘连、功能性子宫出血、子宫内膜异位症等多种疾病密切相关。
1.3MMP-1的活性调节MMP-1在正常组织中检测含量极低，主要参与胚胎发育、血管再生、凋亡、排卵、神经发育等生理过程。MMP-1的表达调节同其它MMPs分子相似[3]，主要在受控于基因转录水平、酶原的激活、以及组织金属蛋白酶抑制剂。通过上述三种调节基质共同作用，使机体组织内MMP-1的水平和TIMP-1之间保持相对平衡的状态，共同参与细胞外基质的更新降解、重塑过程。2组织金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）
2.1TIMP-1的合成及结构TIMP-1为相对分子质量为28000的N-乙酰糖基化可溶性分泌蛋白，其基因座位于人第10号染色体短臂Xp11.23-Xp11.4，在肿瘤组织与间质细胞中均可表达。TIMP-1有两个结构域构成：N-端结构域和C端结构域。每个结构域中包含三个保守的二硫键，N端结构域可折叠为一个独立单位，与MMP-1的Zn2+活性部位结合；C端结构域可与MMP-1的其他部位结合，形成1：1的复合物[5]。
2.2TIMP-1的生物学功能TIMP-1具有多种生物学功能，首先，TIMP-1能抑制绝大多数MMPs，但主要与MMP-1、3、9结合，TIMP-1作为MMP-1的内源性抑制剂，起到负性调节MMP-1的作用，在恶性肿瘤、心脑血管病变、肝硬化等疾病中发挥着重要作用[6]。MP-1、TIMP-1水平的不平衡，更能促进舌癌发生浸润、转移。在心脑血管病变中，TIMP-1和MMP-1的表达变化，对各类心脏疾病的发生、发展至关重要。在各种心脏疾病的各个阶段TIMP-1/2/3/4都很重要[7-8]。TIMP-1对于心肌重构有很重大的意义。此外，TIMP-1在晚期疤痕重塑、肝纤维化、盆腔器官脱垂的发生发展过程中，也起着至关重要的作用。3展望
MMP-1、TIMP-1广泛参机体的生理及病理过程，在恶性肿瘤、心脑血管病变、骨性关节炎、肝纤维化等病理过程中有特殊的临床意义，涉及到机体中的多个系统。TIMP作为MMP的抑制剂，仅可抑制肿瘤细胞的生长，而无杀伤作用，只能用于部分早期肿瘤患者的辅助治疗，且目前人工合成的TIMP特异性差、毒副反应较大，临床应用受到一定限制。
随着对MMP、TIMP作用机制的不断研究，将有助于开发特异性更好的TIMP，为疾病的治疗提供新策略。
参考文献
[1]Visse R，Nagase H.Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases：structure，function，and biochemistry[，M].Circ Res，2003，92（8）：827-839.
[2]Andrew H，Baker，Dylan R，et al.Metalloproteinases inhibitors：biological actions and therapeutic opportunities [J].Journal of Cell Science，2002，115（19）：3719-3727.
[3]德力格尔图，佈和，金灿浩，等.MMP-2和TIMP-2在结直肠癌浸润和转移中的临床病理学意义[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，6（22）：7214-7219.
[4]Puente XS，Sanchez LM，Overall CM，et al.Human and mouse proteases：a comparative genomic approach [J].Nature Reviews Genetics，2003，4（7）：544-558.
[5]Woessner JF，Nagase H.Matrix metalloproteinases and TIMPs [M].New York：Oxford University Press on Demand，2000：1-10.
[6]Nagase H.Activation mechanisms of matrix metalloproteinases.Biol Chem，1997，378：151–160.
[7]寇國先，刘冰，龙波.慢性乙型肝炎患者血浆TGF-β、MMP-1、TIMP-1水平及其与肝纤维化程度的研究 [J].现代医药卫生，2008，24（3）：330-332.
[8]周蜀，姚娜，刘俊，等.MMP-1，TIMP-1在丰宫并殖吸虫所致的大鼠肝纤维化中的表达[J].昆明医科大学学报，2013，3（34）：26-30.