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[摘要] 近年来，随着影像学技术的迅速发展，脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的确诊率逐年提高。其影像学表现为脑微出血、腔隙性脑梗死、脑白质疏松和脑室周围间隙扩大等。CSVD是导致脑卒中、认知功能下降及痴呆的重要病因，早期发现并处理危险因素具有重要意义。2008年国际卒中会议以“小血管病引起大问题”为论点，可見CSVD已成为如今医学界的热点问题，本文就脑小血管病的最新研究进展进行综述。
[关键词] 脑小血管病；腔隙性脑梗死；脑白质疏松
[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）19-0164-05
[Abstract] In recent years， with the rapid development of imaging technology， the diagnosis rate of cerebral small vessel disease （CSVD） has been increasing year by year. The imaging manifestations include brain micro-bleeding， lacunar infarction， leukoaraiosis and the expansion of periventricular space， etc. CSVD is an important cause of stroke， cognitive decline and dementia， and early detection and treatment of risk factors is of great significance. In 2008， "small vessel disease causing the big problem" was chosen as argument in the International Stroke Conference， showing that CSVD has become a hot topic in the medical profession. This article reviews recent progress on the cerebral small vessel disease.
[Key words] Cerebral small vessel disease； Lacunar cerebral infarction； Leukoaraiosis
广义的脑小血管病是指颅内小血管病变引起脑的出血性或缺血性损害，最终出现神经系统的临床、影像和病理学综合征。脑小血管包括小动脉（小穿支动脉及远端分支）、微动脉、小静脉和毛细血管，它具有调节脑血流、维持大脑微环境稳定及参与血脑屏障和血管神经单元构成的作用，也是细胞间液和可溶性物质回流的重要途径。
1 解剖、生理学概述
多数学者认为脑小血管病主要累计直径30～300 μm的脑内皮质/穿髓小动脉，它主要来源于颅底部大动脉发出的深穿支动脉和软脑膜动脉血管网垂直发出的终末支，前者主要供应丘脑和基底核团，而后者供应大脑皮层灰质和深部白质，二者在脑髓质处形成汇合，到达脑室壁周围约3～10 mm处，即为动静脉供血的分水岭区，这些血管处在灌注的边缘，对缺血的代偿能力较弱，其病变很容易造成相应脑组织持续性和进展性损伤。在生理学中，脑小动脉由内皮细胞和少量的平滑肌细胞构成，几乎没有血管外层，这些细胞直接与星型胶质细胞的足突接触，星形胶质细胞通过分泌基质蛋白维护基底膜功能，并促进神经元与血管间的信号传递，我们可以将这种结构理解为由内皮-基质-星形胶质细胞足突构成的复合体[1]。
基于这样的生理学基础和解剖学构造，2003年华裔美国科学家Lo提出了血管神经单元（neurovascular unit，NVU）的概念。NVU可以看作是由神经元、血脑屏障（blood brain barrier，BBB）、细胞外基质及小胶质细胞共同组成的概念性结构。其中由内皮细胞、星形胶质细胞、基底膜和周细胞组成的BBB是神经血管单元的核心框架，它对神经系统内环境的稳态维持具有重要意义[1]。在CSVD患者中，供应神经元的脑深部毛细血管减少，这时血管炎性细胞和蛋白能够穿透受损的BBB，最终损伤神经元[2]。高血压和糖尿病患者的神经血管单元更容易受到破坏，因此经常在脑血管事件发生之前出现认知功能下降。
2 发病机制
尽管CSVD具体发病机制尚无定论，又缺少直接的动物模型，低灌注损伤、血脑屏障破坏和遗传因素被认为与CSVD的发生密切相关[3]，这些因素常常同时存在并且相互影响，共同导致了CSVD的发生和发展。
2.1 缺血假说
脑循环中多种细胞，包括血管内皮细胞、星型胶质细胞、血管平滑肌细胞和周细胞等，它们在维持脑灌注压和血流稳定方面发挥重要作用。炎性反应是脑缺血/再灌注后继发性损害的重要机制，神经学家们对于这种损伤的微观改变进行了诸多研究。kimura等[4]研究显示，CSVD患者血清抗内皮细胞抗体水平显著高于正常人，提示缺血引起的内皮细胞损伤是CSVD发生的原因之一。王玉梅等[5]研究认为脑低灌注损伤时内皮细胞发生激活效应，通过释放肿瘤坏死因子α和白细胞介素β-1触发炎症反应，这些炎症代谢产物促使白细胞趋化，加重了血管闭塞。研究也证实炎症反应介导的内皮细胞损伤是脑白质变性的重要病理学改变。
2.2 血脑屏障破坏
血脑屏障（BBB）是对血液中物质进入脑组织有选择性阻碍作用的动态界面，它是机体重要的免疫屏障，亦是血管神经单元的重要组成单位，其功能紊乱引起的小血管结构改变和周围组织病变可能是CSVD的始动因素，Wardlaw等[6]对70例腔隙综合征和小皮质梗死患者经过3年随访发现，神经功能障碍评分与基底节区血脑屏障通透性呈正相关。Akiguchi等[7]在LA患者脑白质内发现纤维蛋白原、补体和IgG渗出，其程度与脑白质变性程度平行。在阿尔茨海默病患者的尸检中同样证实这些物质在小穿支动脉周围组织蓄积。而在血管性痴呆患者中，脑脊液/血清蛋白比值增高程度与白质疏松程度相关，提示白质损伤可能与血脑屏障破坏在相同位置[8]。因此血管壁损伤造成血浆蛋白进入脑室周围并造成的血脑屏障异常可能是CSVD的重要发病机制。 2.3 遗传学
分子遗传学的发展，证实了单基因遗传性脑小血管病是诱发卒中、弥漫性脑白质变性及血管性痴呆的重要原因。在青壮年中出现偏头痛伴反复TIA发作、腔隙性脑梗死和阳性家族史患者中，应注意伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteripathy with subcortical infarcts and leukoencephlopathy，CADASIL）。CADASIL的主要病因是位于19號染色体Notch-3基因的外显子3或4发生错义突变，导致精氨酸被半胱氨酸取代。动脉血管壁的平滑肌细胞膜沉积大量嗜锇颗粒为其特征性病理改变。基因遗传学分析是诊断此病的金标准。除相对常见的CADASIL，遗传性脑小血管病还包括常染色体显性遗传视网膜血管病伴有大脑白质脑病（AD-RVLC）、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和胶原蛋白IVα1相关疾病（α1 type IV collagen，COL4A1）等。
3 分型
欧洲CSVD专家组根据动脉病理学改变将其分为六大类，分别是小动脉硬化性、遗传疾病、线粒体疾病、血管变性、炎症免疫介导和其他类。临床中常使用以影像特征为主的分型方法，可表现为脑腔隙综合征、脑微出血（CMBs）、脑白质变性（white matter lesions，WML）及同时存在多种病变等。
3.1 脑微出血（CMBs）
CMBs是脑微血管管壁损害引起以微小出血为特征的脑实质亚临床损害，有学者认为小血管管壁增厚是CMBs的可能机制[9]。微出血多见于高血压脑小血管病和和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA），最常发生在皮质和皮质下（约占39%），其次是基底节、小脑和脑干部位，在受损微血管周围常有渗漏的血液被巨噬细胞吞噬形成含铁血黄素沉积。随着磁共振梯度回波T2*加权成像（gradient-recalled echo T2*-weighted imaging，GRE-T2*WI）技术的应用，CMBs的检出率明显提高，CMBs在T2*加权中表现为质地均匀、斑点状、卵圆形的2～5 mm的低信号区，周围无水肿，常常与脑白质损害并存，并且其发生率和数目与脑白质变性的严重程度呈正相关。目前CMBs的影像学诊断共识为：（1）T2*加权显示低信号；（2）非线性的圆形或椭圆形病灶；（3）存在图像浮散效应（显示病灶大小与MRI参数设定有关）；（4）常规T1及T2图像无高信号表现；（5）至少有一半的低信号位于脑实质；（6）排除铁沉积、苍白球钙化、海绵状血管瘤等原因；（7）排除外伤所致的弥漫性轴突损伤。
CMBs的主要病理改变为脂质玻璃样变性、纤维素坏死、血管淀粉样变性、血管炎和毛细血管缺如等。高血压患者血管内皮由于成纤维细胞和泡沫细胞聚集而产生玻璃样变性，这种变性可引起动脉中膜的退行性变，血管弹力纤维和平滑肌缺乏，最终出现血浆外渗。血管淀粉样变性则表现为大脑皮质及软脑膜小血管内的弹力层出现Aβ-4免疫阳性淀粉样物质沉积，随着病情发展，淀粉样物质沉积的血管壁发生结构性改变，如层隙裂缝、微动脉瘤形成和纤维素样坏死等，最终出现脑小血管破裂而发生微出血[9]。
3.2 脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）
LA的CT表现为局限于脑室旁白质区或累及半卵圆中心的对称的斑片状弥散性密度减低影，呈月晕状，边界不清，CT值较正常低5～10 HU，增强扫描不强化，可伴有不同程度的脑室扩张和脑萎缩。有研究将白质异常在CT上的表现分为三型[10]：1型：病变局限于额叶；2型：病变围绕侧脑室、枕角和/或半卵圆中心后部；3型：病变围绕侧脑室弥漫整个半球。磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是弥散加权成像的发展和深化，也是当前唯一一种能观察和追踪脑白质纤维束的非侵入性检查方法，它通过施加6个方向以上扩散敏感梯度，描述了水分子的弥散率、各向异性程度和弥散方向，反映活体水分子扩散的信息，而水分子倾向于沿着神经纤维束走行的方向进行弥散，这种具有方向依赖性的弥散称为各向异性弥散。脑白质疏松患者的DTI表现为平均弥散系数（Average Diffusion Coefficient，ADC）增高、各向异性分数降低和纤维束低信号甚至消失。而腔隙性梗死急性期则表现为ADC减低，各向异性分数增加，随着病情发展各向异性分数可逐渐降低。可见DTI不仅对脑白质疏松的诊断意义重大，而且为LA与腔隙性梗死的鉴别诊断提供可靠依据。
3.3 腔隙性脑梗死（Lacunar infarction，LI）
LI在CT的典型表现为直径5～20 mm的圆形或类圆形低密度影，边界不清，常位于基底节区、侧脑室旁和半卵圆中心，而对于<5 mm的梗死灶，其病灶密度与临近脑组织无显著差异，并且与血管周围间隙和脑白质点状脱髓鞘改变难以区分。磁共振弥散加权成像（diffusion -weighted，DWI）是目前公认诊断新发梗死的金标准。在脑梗死超急性期（0～24 h），由于神经元能量衰减和水分子弥散受限，在发病数分钟后即可在DWI上表现为病灶高信号（可持续14～21 d），8～24 h后，逐渐出现T2WI高信号和T1WI低信号并可持续数月。黄华乔等[11]对98例急性腔隙性脑梗死患者在发病24 h内行T1WI、T2WI及DWI检查，结果为DWI显示病灶数178个，而T1WI、T2WI显示病灶数分别为86和91个，显然DWI对早期LI的诊断具有更高的敏感性。另外在T2 FLAIR序列上若见低信号周围伴胶质细胞增生引起的稍高信号可认为是陈旧性梗死，可见MRI较CT不仅能更及时准确发现病变，而且对于梗死时间的评估也有极大帮助。
4 临床表现 4.1 卒中
CSVD的急性神经功能损害主要是由腔隙性脑梗死引起的缺血性卒中，由于腔隙性梗死损害皮质核束和皮质脊髓束，患者可出现平衡障碍、运动迟缓、肌强直、尿便失禁及假性球麻痹症状中的一种或多种。fisher将腔隙性脑梗死总结为21种综合征，其中常见的经典型腔隙综合征包括单纯性运动障碍、单纯性感觉障碍、构音-手笨拙综合征和共济失调轻偏瘫。与大面积脑梗死相比，其症状和体征较轻，尽管短期疗效较好，但远期卒中再发率明显增高，并使神经功能缺损、认知功能下降、抑郁和睡眠障碍的发生率增高。
4.2 认知和情感障碍
卒中后认知障碍（ospt-stoke cognitive impairment，PSCI）是指卒中发生后达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，依据其严重程度分为非痴呆认知障碍和卒中后痴呆。众多研究均得出腔隙性脑梗死是PSCI发生的重要危险因素，其病灶部位和数量均与PSCI发生率相关。saczynski等[12]研究发现单个皮层下或皮质梗死与记忆功能受损有关，当多个部位出现梗死时可表现为执行功能下降和信息处理速度减慢，并且皮层下梗死数目是执行功能受损的独立危险因素。而另一项研究[13]认为，在症状性腔隙性梗死患者中，认知障碍对于梗死区域并没有特异性，其信息处理速度、记忆力、注意力、视空间能力和执行功能均受到影响。
脑小血管病可因同时存在多种病理改变而损伤神经纤维网络，因此CSVD除急性卒中表现外，还可表现为隐匿性并逐渐加重的认知功能障碍，包括執行功能下降、处理信息速度下降、有效而持续的注意力下降、延迟自由回忆能力下降和主动性及抽象性思维受损等。一个针对脑白质疏松的人群的大样本研究显示[14]，脑白质疏松与腔隙性脑梗死的严重程度均与MMSE（记忆力、定向力、回忆力、计算力和语言能力综合评分）评分减少相关，而脑白质疏松与认知障碍的关联则更为密切。在横断面研究中，有严重白质病变的患者痴呆的风险增加2倍。Burton等[15]对75岁以上卒中患者进行智能评估后发现，额叶的白质疏松与信息处理速度和注意力下降相关，这可能由于额叶-皮质连通性降低导致患者不能将特定的概念转化成有效的行为，而颞叶区域白质疏松与记忆力下降相关，并且下降程度均与病变体积有关。Delano-Wood等[16]认为，脑深部白质疏松可导致信息处理速度和视空间执行能力下降，而对命名和记忆功能影响较轻。脑白质疏松常累及脑室周围白质，此处经过的边缘环路即：基底节外侧边缘环路、内侧边缘环路、防御环路是关系人类智能活动的关键纤维环路，此处病变破坏了脑组织的完整性和储备功能，影响了脑认知功能的代偿能力并且妨碍脑功能对外界环境的调整适应能力，使大脑难以到功能最大化。目前多数学者认为LA是人体衰老过程的一部分，其临床表现为连续而隐匿的发病过程，在出现认知和情感障碍之前可能先有影像学异常，并可导致皮质下梗死、残疾和痴呆。值得注意的是，在轻度认知障碍和轻度白质病变患者中，白质病变的病因学意义尚不容易明确，因为在MRI中显示脑白质变性者经过系统的神经精神检查可能是正常的，而在阿尔茨海默病患者中白质异常也很常见，我们可以通过询问病史或随访测试了解病情进展情况而做出鉴别诊断。
4.3 血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）
血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）是一组由脑血管病变导致的综合征，其病理学特征指向小血管缺血、脑白质变性、多发腔隙性脑梗死、侧脑室扩大及不同程度的脑萎缩。VP发病多在60岁以后，最常见的起始症状为步态紊乱，包括步态缓慢、步距缩短和运动迟缓等，并且多为双侧对称性受累。除此之外还可出现姿势不稳、肌张力增高等锥体外系症状。与帕金森病患者相比VP患者起病较急，下肢症状较突出，肌张力增高多为痉挛性或铅管样强直而非齿轮样强直，较少出现震颤，并可伴有尿失禁、锥体束征和痴呆。研究者们发现较为常见的一种类型多合并皮质下缺血改变，具有突出的对称性下肢受累和步态紊乱，可伴有进行性排尿困难和认知能力下降，并且没有典型的帕金森样震颤，此类型约占全部VP的2/3。
5 治疗
5.1 二级预防
研究显示，年龄和高血压是CSVD最重要危险因素，糖尿病、吸烟、高脂血症、既往TIA或卒中史也对其发生发展有重要作用，尽管国内专门针对CSVD患者的卒中二级预防试验证据较少，但依据临床经验与试验分析，2014年我国专家共识组依然提出降压、抗栓、调脂为主的干预措施[17]。
高血压是CSVD最重要的可控危险因素，降压治疗能有效预防卒中复发和认知功能衰退。近几年越来越多的研究证实血压变异性与CSVD发生、发展和预后密切相关。目前临床中常用的钙离子拮抗剂具有减少血压波动和抗动脉粥样硬化的作用，较适用于CSVD患者。Webb等[18]研究发现钙离子拮抗剂结合小剂量利尿剂能更好的减少收缩压变异性，并且随着钙离子拮抗剂剂量增加，收缩压变异性也随之减少。联合用药对于降压和控制血压变异性具有重要意义，但降压药物的选择仍需综合患者个体情况酌情选择。
降低低密度脂蛋白胆固醇水平可以减少缺血性卒中的发生、复发和死亡，他汀类药物除降低胆固醇和甘油三酯外，还兼有抑制血管内皮炎性反应、延缓动脉粥样硬化、保护神经和抗栓作用，同样适用于CSVD患者[17]。目前的研究对于他汀类药物是否增加CMBs患者颅内出血的风险仍存在争议，CMBs者能否常规应用他汀类药物有待进一步研究。
抗血小板治疗是TIA和缺血性卒中的主要治疗措施之一，可减少TIA继发卒中及缺血性卒中复发的风险。指南中推荐以阿司匹林单药治疗为主，也可选择氯吡格雷或西洛他唑[18]。医学界达成一致的是阿司匹林长期使用的最佳剂量为75～150 mg/d，脑梗死急性期可选择150～300 mg/d[19]。卒中急性期联合抗血小板治疗（双抗）较单抗治疗能更好的降低卒中复发，同时有可能增加向出血转化的风险。目前双抗治疗仅限于小卒中（NIHSS评分<3分），并且治疗时间一般不超过3个月，否则颅内出血风险明显增加。我国王拥军教授发起的CHANS研究[20]纳入了5170例>40岁TIA或小卒中患者，分别在发病24 h内给予单抗（阿司匹林75 mg/d 安慰剂）和双抗（阿司匹林75 mg/d 氯吡格雷首次300 mg，之后75 mg/d）治疗21 d后发现，双抗组90 d内卒中复发率明显较低，并且两组出血性卒中发生率相同。刘春洁等[21]对140例缺血性卒中患者按照是否伴有脑微出血分组，在抗血小板治疗并随访1年后得出结论，合并CMBs的缺血性脑血管病患者在应用抗血小板药物后，脑出血风险有增加的可能。由此看出，及时确诊CMBs并在选择抗血小板药物时充分权衡利弊尤为重要。 5.2 溶栓
急性缺血性卒中发病3～4.5 h内使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是有效的治疗方法，发病6 h内经过严格选择患者给予尿激酶溶栓仍然是获益的。2008年rt-PA卒中研究的数据表明[22]，rt-PA治疗组与安慰剂组中伴重度LA的患者症状性脑出血（sICH）的发生率均增加，分别为13.4%和4.4%，可见重度LA患者溶栓后sICH的绝对风险更高，然而这些患者3个月后的神经功能结局并没有明显差异。Shoamanesh A等[22]研究显示，脑微出血灶的数量与颅内出血及sICH的发生风险呈正相关，微出血灶>10个的患者溶栓后发生出血的风险最高。尽管上述研究认为伴CSVD的急性卒中患者溶栓治疗后颅内出血风险增加，由于其获益更大，2014年我国脑小血管病专家组推荐严重WHL、CMBs及多发LI不视为急性缺血性卒中的溶栓禁忌证[17]。
5.3 认知功能下降的治疗
胆碱酯酶抑制剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂均能有效改善血管性认知障碍（VCI）患者的抑郁、焦虑、淡漠等精神症状。以往多个关于胆碱酯酶抑制治疗阿尔茨海默病的临床试验显示，胆碱酯酶抑制剂对小血管性痴呆可能有一定疗效。美金刚对轻中度VD的干预研究的亚组分析表明其对小血管性痴呆的效果可能更好。一项针对小血管性痴呆的随机双盲试验[23]显示尼莫地平連续服用12个月能有效延缓认知功能下降，并且治疗组的心脑血管事件发生率更低。
6 展望
随着人口老龄化的加速和影像学技术的进步，脑小血管病确诊率日益提高。目前的治疗仅局限于控制危险因素、抗栓、营养神经和维生素等常规手段。防止血脑屏障破坏、修复神经血管单元损伤可能是未来研究的热点，未来我们需围绕CSVD的危险因素识别、病理生理机制及各分型的治疗证据展开研究。
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（收稿日期：2017-03-05）
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1 解剖、生理学概述
多数学者认为脑小血管病主要累计直径30～300 μm的脑内皮质/穿髓小动脉，它主要来源于颅底部大动脉发出的深穿支动脉和软脑膜动脉血管网垂直发出的终末支，前者主要供应丘脑和基底核团，而后者供应大脑皮层灰质和深部白质，二者在脑髓质处形成汇合，到达脑室壁周围约3～10 mm处，即为动静脉供血的分水岭区，这些血管处在灌注的边缘，对缺血的代偿能力较弱，其病变很容易造成相应脑组织持续性和进展性损伤。在生理学中，脑小动脉由内皮细胞和少量的平滑肌细胞构成，几乎没有血管外层，这些细胞直接与星型胶质细胞的足突接触，星形胶质细胞通过分泌基质蛋白维护基底膜功能，并促进神经元与血管间的信号传递，我们可以将这种结构理解为由内皮-基质-星形胶质细胞足突构成的复合体[1]。
基于这样的生理学基础和解剖学构造，2003年华裔美国科学家Lo提出了血管神经单元（neurovascular unit，NVU）的概念。NVU可以看作是由神经元、血脑屏障（blood brain barrier，BBB）、细胞外基质及小胶质细胞共同组成的概念性结构。其中由内皮细胞、星形胶质细胞、基底膜和周细胞组成的BBB是神经血管单元的核心框架，它对神经系统内环境的稳态维持具有重要意义[1]。在CSVD患者中，供应神经元的脑深部毛细血管减少，这时血管炎性细胞和蛋白能够穿透受损的BBB，最终损伤神经元[2]。高血压和糖尿病患者的神经血管单元更容易受到破坏，因此经常在脑血管事件发生之前出现认知功能下降。
2 发病机制
尽管CSVD具体发病机制尚无定论，又缺少直接的动物模型，低灌注损伤、血脑屏障破坏和遗传因素被认为与CSVD的发生密切相关[3]，这些因素常常同时存在并且相互影响，共同导致了CSVD的发生和发展。
2.1 缺血假说
脑循环中多种细胞，包括血管内皮细胞、星型胶质细胞、血管平滑肌细胞和周细胞等，它们在维持脑灌注压和血流稳定方面发挥重要作用。炎性反应是脑缺血/再灌注后继发性损害的重要机制，神经学家们对于这种损伤的微观改变进行了诸多研究。kimura等[4]研究显示，CSVD患者血清抗内皮细胞抗体水平显著高于正常人，提示缺血引起的内皮细胞损伤是CSVD发生的原因之一。王玉梅等[5]研究认为脑低灌注损伤时内皮细胞发生激活效应，通过释放肿瘤坏死因子α和白细胞介素β-1触发炎症反应，这些炎症代谢产物促使白细胞趋化，加重了血管闭塞。研究也证实炎症反应介导的内皮细胞损伤是脑白质变性的重要病理学改变。
2.2 血脑屏障破坏
血脑屏障（BBB）是对血液中物质进入脑组织有选择性阻碍作用的动态界面，它是机体重要的免疫屏障，亦是血管神经单元的重要组成单位，其功能紊乱引起的小血管结构改变和周围组织病变可能是CSVD的始动因素，Wardlaw等[6]对70例腔隙综合征和小皮质梗死患者经过3年随访发现，神经功能障碍评分与基底节区血脑屏障通透性呈正相关。Akiguchi等[7]在LA患者脑白质内发现纤维蛋白原、补体和IgG渗出，其程度与脑白质变性程度平行。在阿尔茨海默病患者的尸检中同样证实这些物质在小穿支动脉周围组织蓄积。而在血管性痴呆患者中，脑脊液/血清蛋白比值增高程度与白质疏松程度相关，提示白质损伤可能与血脑屏障破坏在相同位置[8]。因此血管壁损伤造成血浆蛋白进入脑室周围并造成的血脑屏障异常可能是CSVD的重要发病机制。 2.3 遗传学
分子遗传学的发展，证实了单基因遗传性脑小血管病是诱发卒中、弥漫性脑白质变性及血管性痴呆的重要原因。在青壮年中出现偏头痛伴反复TIA发作、腔隙性脑梗死和阳性家族史患者中，应注意伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteripathy with subcortical infarcts and leukoencephlopathy，CADASIL）。CADASIL的主要病因是位于19號染色体Notch-3基因的外显子3或4发生错义突变，导致精氨酸被半胱氨酸取代。动脉血管壁的平滑肌细胞膜沉积大量嗜锇颗粒为其特征性病理改变。基因遗传学分析是诊断此病的金标准。除相对常见的CADASIL，遗传性脑小血管病还包括常染色体显性遗传视网膜血管病伴有大脑白质脑病（AD-RVLC）、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和胶原蛋白IVα1相关疾病（α1 type IV collagen，COL4A1）等。
3 分型
欧洲CSVD专家组根据动脉病理学改变将其分为六大类，分别是小动脉硬化性、遗传疾病、线粒体疾病、血管变性、炎症免疫介导和其他类。临床中常使用以影像特征为主的分型方法，可表现为脑腔隙综合征、脑微出血（CMBs）、脑白质变性（white matter lesions，WML）及同时存在多种病变等。
3.1 脑微出血（CMBs）
CMBs是脑微血管管壁损害引起以微小出血为特征的脑实质亚临床损害，有学者认为小血管管壁增厚是CMBs的可能机制[9]。微出血多见于高血压脑小血管病和和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA），最常发生在皮质和皮质下（约占39%），其次是基底节、小脑和脑干部位，在受损微血管周围常有渗漏的血液被巨噬细胞吞噬形成含铁血黄素沉积。随着磁共振梯度回波T2*加权成像（gradient-recalled echo T2*-weighted imaging，GRE-T2*WI）技术的应用，CMBs的检出率明显提高，CMBs在T2*加权中表现为质地均匀、斑点状、卵圆形的2～5 mm的低信号区，周围无水肿，常常与脑白质损害并存，并且其发生率和数目与脑白质变性的严重程度呈正相关。目前CMBs的影像学诊断共识为：（1）T2*加权显示低信号；（2）非线性的圆形或椭圆形病灶；（3）存在图像浮散效应（显示病灶大小与MRI参数设定有关）；（4）常规T1及T2图像无高信号表现；（5）至少有一半的低信号位于脑实质；（6）排除铁沉积、苍白球钙化、海绵状血管瘤等原因；（7）排除外伤所致的弥漫性轴突损伤。
CMBs的主要病理改变为脂质玻璃样变性、纤维素坏死、血管淀粉样变性、血管炎和毛细血管缺如等。高血压患者血管内皮由于成纤维细胞和泡沫细胞聚集而产生玻璃样变性，这种变性可引起动脉中膜的退行性变，血管弹力纤维和平滑肌缺乏，最终出现血浆外渗。血管淀粉样变性则表现为大脑皮质及软脑膜小血管内的弹力层出现Aβ-4免疫阳性淀粉样物质沉积，随着病情发展，淀粉样物质沉积的血管壁发生结构性改变，如层隙裂缝、微动脉瘤形成和纤维素样坏死等，最终出现脑小血管破裂而发生微出血[9]。
3.2 脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）
LA的CT表现为局限于脑室旁白质区或累及半卵圆中心的对称的斑片状弥散性密度减低影，呈月晕状，边界不清，CT值较正常低5～10 HU，增强扫描不强化，可伴有不同程度的脑室扩张和脑萎缩。有研究将白质异常在CT上的表现分为三型[10]：1型：病变局限于额叶；2型：病变围绕侧脑室、枕角和/或半卵圆中心后部；3型：病变围绕侧脑室弥漫整个半球。磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是弥散加权成像的发展和深化，也是当前唯一一种能观察和追踪脑白质纤维束的非侵入性检查方法，它通过施加6个方向以上扩散敏感梯度，描述了水分子的弥散率、各向异性程度和弥散方向，反映活体水分子扩散的信息，而水分子倾向于沿着神经纤维束走行的方向进行弥散，这种具有方向依赖性的弥散称为各向异性弥散。脑白质疏松患者的DTI表现为平均弥散系数（Average Diffusion Coefficient，ADC）增高、各向异性分数降低和纤维束低信号甚至消失。而腔隙性梗死急性期则表现为ADC减低，各向异性分数增加，随着病情发展各向异性分数可逐渐降低。可见DTI不仅对脑白质疏松的诊断意义重大，而且为LA与腔隙性梗死的鉴别诊断提供可靠依据。
3.3 腔隙性脑梗死（Lacunar infarction，LI）
LI在CT的典型表现为直径5～20 mm的圆形或类圆形低密度影，边界不清，常位于基底节区、侧脑室旁和半卵圆中心，而对于<5 mm的梗死灶，其病灶密度与临近脑组织无显著差异，并且与血管周围间隙和脑白质点状脱髓鞘改变难以区分。磁共振弥散加权成像（diffusion -weighted，DWI）是目前公认诊断新发梗死的金标准。在脑梗死超急性期（0～24 h），由于神经元能量衰减和水分子弥散受限，在发病数分钟后即可在DWI上表现为病灶高信号（可持续14～21 d），8～24 h后，逐渐出现T2WI高信号和T1WI低信号并可持续数月。黄华乔等[11]对98例急性腔隙性脑梗死患者在发病24 h内行T1WI、T2WI及DWI检查，结果为DWI显示病灶数178个，而T1WI、T2WI显示病灶数分别为86和91个，显然DWI对早期LI的诊断具有更高的敏感性。另外在T2 FLAIR序列上若见低信号周围伴胶质细胞增生引起的稍高信号可认为是陈旧性梗死，可见MRI较CT不仅能更及时准确发现病变，而且对于梗死时间的评估也有极大帮助。
4 临床表现 4.1 卒中
CSVD的急性神经功能损害主要是由腔隙性脑梗死引起的缺血性卒中，由于腔隙性梗死损害皮质核束和皮质脊髓束，患者可出现平衡障碍、运动迟缓、肌强直、尿便失禁及假性球麻痹症状中的一种或多种。fisher将腔隙性脑梗死总结为21种综合征，其中常见的经典型腔隙综合征包括单纯性运动障碍、单纯性感觉障碍、构音-手笨拙综合征和共济失调轻偏瘫。与大面积脑梗死相比，其症状和体征较轻，尽管短期疗效较好，但远期卒中再发率明显增高，并使神经功能缺损、认知功能下降、抑郁和睡眠障碍的发生率增高。
4.2 认知和情感障碍
卒中后认知障碍（ospt-stoke cognitive impairment，PSCI）是指卒中发生后达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，依据其严重程度分为非痴呆认知障碍和卒中后痴呆。众多研究均得出腔隙性脑梗死是PSCI发生的重要危险因素，其病灶部位和数量均与PSCI发生率相关。saczynski等[12]研究发现单个皮层下或皮质梗死与记忆功能受损有关，当多个部位出现梗死时可表现为执行功能下降和信息处理速度减慢，并且皮层下梗死数目是执行功能受损的独立危险因素。而另一项研究[13]认为，在症状性腔隙性梗死患者中，认知障碍对于梗死区域并没有特异性，其信息处理速度、记忆力、注意力、视空间能力和执行功能均受到影响。
脑小血管病可因同时存在多种病理改变而损伤神经纤维网络，因此CSVD除急性卒中表现外，还可表现为隐匿性并逐渐加重的认知功能障碍，包括執行功能下降、处理信息速度下降、有效而持续的注意力下降、延迟自由回忆能力下降和主动性及抽象性思维受损等。一个针对脑白质疏松的人群的大样本研究显示[14]，脑白质疏松与腔隙性脑梗死的严重程度均与MMSE（记忆力、定向力、回忆力、计算力和语言能力综合评分）评分减少相关，而脑白质疏松与认知障碍的关联则更为密切。在横断面研究中，有严重白质病变的患者痴呆的风险增加2倍。Burton等[15]对75岁以上卒中患者进行智能评估后发现，额叶的白质疏松与信息处理速度和注意力下降相关，这可能由于额叶-皮质连通性降低导致患者不能将特定的概念转化成有效的行为，而颞叶区域白质疏松与记忆力下降相关，并且下降程度均与病变体积有关。Delano-Wood等[16]认为，脑深部白质疏松可导致信息处理速度和视空间执行能力下降，而对命名和记忆功能影响较轻。脑白质疏松常累及脑室周围白质，此处经过的边缘环路即：基底节外侧边缘环路、内侧边缘环路、防御环路是关系人类智能活动的关键纤维环路，此处病变破坏了脑组织的完整性和储备功能，影响了脑认知功能的代偿能力并且妨碍脑功能对外界环境的调整适应能力，使大脑难以到功能最大化。目前多数学者认为LA是人体衰老过程的一部分，其临床表现为连续而隐匿的发病过程，在出现认知和情感障碍之前可能先有影像学异常，并可导致皮质下梗死、残疾和痴呆。值得注意的是，在轻度认知障碍和轻度白质病变患者中，白质病变的病因学意义尚不容易明确，因为在MRI中显示脑白质变性者经过系统的神经精神检查可能是正常的，而在阿尔茨海默病患者中白质异常也很常见，我们可以通过询问病史或随访测试了解病情进展情况而做出鉴别诊断。
4.3 血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）
血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）是一组由脑血管病变导致的综合征，其病理学特征指向小血管缺血、脑白质变性、多发腔隙性脑梗死、侧脑室扩大及不同程度的脑萎缩。VP发病多在60岁以后，最常见的起始症状为步态紊乱，包括步态缓慢、步距缩短和运动迟缓等，并且多为双侧对称性受累。除此之外还可出现姿势不稳、肌张力增高等锥体外系症状。与帕金森病患者相比VP患者起病较急，下肢症状较突出，肌张力增高多为痉挛性或铅管样强直而非齿轮样强直，较少出现震颤，并可伴有尿失禁、锥体束征和痴呆。研究者们发现较为常见的一种类型多合并皮质下缺血改变，具有突出的对称性下肢受累和步态紊乱，可伴有进行性排尿困难和认知能力下降，并且没有典型的帕金森样震颤，此类型约占全部VP的2/3。
5 治疗
5.1 二级预防
研究显示，年龄和高血压是CSVD最重要危险因素，糖尿病、吸烟、高脂血症、既往TIA或卒中史也对其发生发展有重要作用，尽管国内专门针对CSVD患者的卒中二级预防试验证据较少，但依据临床经验与试验分析，2014年我国专家共识组依然提出降压、抗栓、调脂为主的干预措施[17]。
高血压是CSVD最重要的可控危险因素，降压治疗能有效预防卒中复发和认知功能衰退。近几年越来越多的研究证实血压变异性与CSVD发生、发展和预后密切相关。目前临床中常用的钙离子拮抗剂具有减少血压波动和抗动脉粥样硬化的作用，较适用于CSVD患者。Webb等[18]研究发现钙离子拮抗剂结合小剂量利尿剂能更好的减少收缩压变异性，并且随着钙离子拮抗剂剂量增加，收缩压变异性也随之减少。联合用药对于降压和控制血压变异性具有重要意义，但降压药物的选择仍需综合患者个体情况酌情选择。
降低低密度脂蛋白胆固醇水平可以减少缺血性卒中的发生、复发和死亡，他汀类药物除降低胆固醇和甘油三酯外，还兼有抑制血管内皮炎性反应、延缓动脉粥样硬化、保护神经和抗栓作用，同样适用于CSVD患者[17]。目前的研究对于他汀类药物是否增加CMBs患者颅内出血的风险仍存在争议，CMBs者能否常规应用他汀类药物有待进一步研究。
抗血小板治疗是TIA和缺血性卒中的主要治疗措施之一，可减少TIA继发卒中及缺血性卒中复发的风险。指南中推荐以阿司匹林单药治疗为主，也可选择氯吡格雷或西洛他唑[18]。医学界达成一致的是阿司匹林长期使用的最佳剂量为75～150 mg/d，脑梗死急性期可选择150～300 mg/d[19]。卒中急性期联合抗血小板治疗（双抗）较单抗治疗能更好的降低卒中复发，同时有可能增加向出血转化的风险。目前双抗治疗仅限于小卒中（NIHSS评分<3分），并且治疗时间一般不超过3个月，否则颅内出血风险明显增加。我国王拥军教授发起的CHANS研究[20]纳入了5170例>40岁TIA或小卒中患者，分别在发病24 h内给予单抗（阿司匹林75 mg/d 安慰剂）和双抗（阿司匹林75 mg/d 氯吡格雷首次300 mg，之后75 mg/d）治疗21 d后发现，双抗组90 d内卒中复发率明显较低，并且两组出血性卒中发生率相同。刘春洁等[21]对140例缺血性卒中患者按照是否伴有脑微出血分组，在抗血小板治疗并随访1年后得出结论，合并CMBs的缺血性脑血管病患者在应用抗血小板药物后，脑出血风险有增加的可能。由此看出，及时确诊CMBs并在选择抗血小板药物时充分权衡利弊尤为重要。 5.2 溶栓
急性缺血性卒中发病3～4.5 h内使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是有效的治疗方法，发病6 h内经过严格选择患者给予尿激酶溶栓仍然是获益的。2008年rt-PA卒中研究的数据表明[22]，rt-PA治疗组与安慰剂组中伴重度LA的患者症状性脑出血（sICH）的发生率均增加，分别为13.4%和4.4%，可见重度LA患者溶栓后sICH的绝对风险更高，然而这些患者3个月后的神经功能结局并没有明显差异。Shoamanesh A等[22]研究显示，脑微出血灶的数量与颅内出血及sICH的发生风险呈正相关，微出血灶>10个的患者溶栓后发生出血的风险最高。尽管上述研究认为伴CSVD的急性卒中患者溶栓治疗后颅内出血风险增加，由于其获益更大，2014年我国脑小血管病专家组推荐严重WHL、CMBs及多发LI不视为急性缺血性卒中的溶栓禁忌证[17]。
5.3 认知功能下降的治疗
胆碱酯酶抑制剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂均能有效改善血管性认知障碍（VCI）患者的抑郁、焦虑、淡漠等精神症状。以往多个关于胆碱酯酶抑制治疗阿尔茨海默病的临床试验显示，胆碱酯酶抑制剂对小血管性痴呆可能有一定疗效。美金刚对轻中度VD的干预研究的亚组分析表明其对小血管性痴呆的效果可能更好。一项针对小血管性痴呆的随机双盲试验[23]显示尼莫地平連续服用12个月能有效延缓认知功能下降，并且治疗组的心脑血管事件发生率更低。
6 展望
随着人口老龄化的加速和影像学技术的进步，脑小血管病确诊率日益提高。目前的治疗仅局限于控制危险因素、抗栓、营养神经和维生素等常规手段。防止血脑屏障破坏、修复神经血管单元损伤可能是未来研究的热点，未来我们需围绕CSVD的危险因素识别、病理生理机制及各分型的治疗证据展开研究。
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（收稿日期：2017-03-05）