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【摘要】胰岛素皮下注射是多年来一直延用的给药方法。由于胰岛素是一种典型的蛋白质激素，口服给药将受到消化道内各种蛋白酶的作用而使之分解失活，并且还有第首过效应，对于1型糖尿病人来讲，需要每天几次的皮下注射，造成许多不便，不良反应也较多?。本文旨在探讨胰岛素非注射途径给药的可操作性。
【关键词】胰岛素;非注射途径给药;口服;吸入;粘膜给药;皮肤给药
【中图分类号】R635 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)06-0260-02
1 口服给药
口服给药是最方便最易接受的给药方式，符合生理顺应性的。
1．1 胰岛素在消化道中的吸收部位 有报道其较好的吸收部位为小肠，另有报道在小肠中以回肠部位给药效果最好，降血糖百分率达56％ 。
1．2 口服胰岛素制剂的药剂学问题 口服胰岛素制剂使其顺利到达最佳吸收部位，需要选择和研制合适的包衣材料、蛋白酶抑制剂、胰岛素吸收促进剂以及相应的载体。目前对包衣材料的研究，较多的是聚丙烯及其衍生物的醣醣类，它在体液中溶胀，不被机体吸收，对人体无害，它的不同类型和用量对药物释放的速度影响也不相同，最近有人实验证明，聚丙交酗胰岛素微囊(PLA-IICI)体外、体内实验都明显优于氰基丙烯酸异丁酯以及它的聚合物的胰岛素制剂，具有更好的安全性和生物利用度
1.2.1 加入吸收促进剂，同样用氰基丙烯酸异丁醣做囊材，在包裹胰岛素的同时加入人体调钙素作为胰岛素的促吸收剂，通过大鼠肠道吸收实验证明，降血糖效果良好。
1.2.2 加入酶抑制剂，在制成的胰岛素微球中分别加入酶抑制剂：抑肽酶、胰蛋白酶抑制剂、凝乳蛋白酶抑制剂、Bowman-Brik酶抑制剂，动物实验表明抑肽酶和Bovnnan-Brik酶具有明显的统计学意义。P(0．05)，降糖作用相对于对照组增加了50％以上。
1.2.3 胰岛素的脂质体给药其可以降低药物的溶出速度，延缓药物的释放，如果同时加入不同剂量的去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬腊酸甘油醣等表面活性剂和PVP等水溶性物质，改善载体的润湿性，则可以灵活调节载体中药物的释放速度。
2 吸入给药
将药物雾化后经口腔或鼻腔吸入，通过气管进入肺部的给药方式。
2.1 吸入给药的给药方式基本相同但在制剂成份上有所区别，
2.1.1 吸入粉雾剂，是将药物制成徽粉(固体)喷雾吸入
2.1.2 吸入气雾剂，是将液体药物喷射成微小雾滴而吸入肺部。有人用胰岛素气雾剂给正常及糖尿病大鼠肺部给药，在同一剂量下，经吸入和气管内给药，其药理生物利用度在正常大鼠体内分别为6．96%和11．4%，在糖尿病大鼠体内分别为5．6%和8．7%。美国佛蒙特大学医学院教授1rillJam Cefalin博士对114例1型糖尿病患者采用吸入法，可以使他们每日胰岛素注射次数，减少到每日1次，或者免除注射胰岛素。Cetalu WT选择26例2型糖尿病患者，餐前吸入胰岛素，睡前注射长效胰岛素锌悬液，3个月血糖得到了明显的控制。
2.2 吸入给药的潜在问题:
2.2.1 肺部在生理顺应性上可能存在一定的潜在性问题，每天数次给药，而且要使用幾年或十几年甚至几十年是否会出现一些问题，像肺栓塞、肺纤维化、局部肺不张等症状，还有待做长期的观察。
2.2.2 吸入给药的制剂一般需加入各种辅料，如雾化剂，抛射剂，增溶剂等，在肺部能否产生与其他部位不同的副作用问题。
2.2.3 定量给药的准确性问题。
3 粘膜给药
人体有粘膜的部位：眼结膜、鼻腔粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜、直肠粘膜。由于胰岛素的最佳吸收部位是结肠，故而直肠给药很难到达最佳吸收部位，且给药方式病人也不愿接受，阴道粘膜能否大量吸收胰岛素尚未见该方面的报道。眼结膜，鼻腔、口腔给药的报道已有许多，并且均有一定的疗效。如Generex公司宣布了其口腔喷雾剂产品的初步临床结果，3O名1型糖尿病人在标准餐后分组使用(30、40、50U)可产生 10u皮下注射相当的降糖效果。连续3天，疗效十分稳定 。口腔粘膜给药生理、心理顺应性均可，笔者认为口腔粘膜给药将是较有前景的给药方式。
4 皮肤给药
皮肤的角质层是药物透皮吸收的主要屏障，人们已经采取了多种物理和化学方法促进药物的渗透，物理方法有离子导入法，超声波法等：化学方法则主要是选择各种透皮促进剂，改善皮肤的通透性。有人曾把两种方法合用，取得了一定降血糖作用，但由于操作繁琐，降血糖跨度距临床应用有一定距离，故尚不能推广到临床应用。最近中国药科大学，采用表面活性剂作为基本成份 制备成载有胰岛素的柔性脂质体 ，经正常小鼠皮肤给药，1h内降低血糖百分率为21．42％±10．19％，5h时达到61．48％±8．97％，维持降糖时间18h，显著促进胰岛素经皮转运(0.05)。就目前皮肤给药的研究现状而言，该方法患者心理顺应性较强，乐于接受，只是药物作用达峰时间较长，有待进一步研究改进。
5 其他
尚有报道，将中药丹参的提取物与胰岛素合用以提高胰岛素的敏感性。也有将胰岛素制成贴剂贴脐应用的，也有采用手术方法进行胰岛移植的。也有人将普通胰岛素进行化学修饰，从而增加了它在胃肠中的稳定性。以色列和美国研究人员将卡介苗用于治疗1型糖尿病已初见成效 。现在世界各国的有关科技工作者围绕上述问题进行了大量的科学研究，，相信不久便会有更加理想的新药问市。对糖尿病的治疗具有重要的意义。
参考文献
[1] 张磊，平其能，郭健新，等．口服胰岛素纳米脂质体的制备及其降血糖作用．中国药科大学学报。2001：32(1)：25-29
[2] 王思玲。苏德森，李乐道，顾学裘．口服胰岛素微粒剂降血糖有效性及大鼠胃肠道有效吸收部位的研究．沈阳药科大学学报，2001：18(2)：79～83
[3] 沈赞聪，张强，崔纯莹，魏树礼．胰岛素气雾剂给正常及糖尿病大鼠肺部给药后的降血糖作用．中国现代应用药学，2001：18(I)：27 29
作者单位：100007 北京市第六医院
【关键词】胰岛素;非注射途径给药;口服;吸入;粘膜给药;皮肤给药
【中图分类号】R635 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)06-0260-02
1 口服给药
口服给药是最方便最易接受的给药方式，符合生理顺应性的。
1．1 胰岛素在消化道中的吸收部位 有报道其较好的吸收部位为小肠，另有报道在小肠中以回肠部位给药效果最好，降血糖百分率达56％ 。
1．2 口服胰岛素制剂的药剂学问题 口服胰岛素制剂使其顺利到达最佳吸收部位，需要选择和研制合适的包衣材料、蛋白酶抑制剂、胰岛素吸收促进剂以及相应的载体。目前对包衣材料的研究，较多的是聚丙烯及其衍生物的醣醣类，它在体液中溶胀，不被机体吸收，对人体无害，它的不同类型和用量对药物释放的速度影响也不相同，最近有人实验证明，聚丙交酗胰岛素微囊(PLA-IICI)体外、体内实验都明显优于氰基丙烯酸异丁酯以及它的聚合物的胰岛素制剂，具有更好的安全性和生物利用度
1.2.1 加入吸收促进剂，同样用氰基丙烯酸异丁醣做囊材，在包裹胰岛素的同时加入人体调钙素作为胰岛素的促吸收剂，通过大鼠肠道吸收实验证明，降血糖效果良好。
1.2.2 加入酶抑制剂，在制成的胰岛素微球中分别加入酶抑制剂：抑肽酶、胰蛋白酶抑制剂、凝乳蛋白酶抑制剂、Bowman-Brik酶抑制剂，动物实验表明抑肽酶和Bovnnan-Brik酶具有明显的统计学意义。P(0．05)，降糖作用相对于对照组增加了50％以上。
1.2.3 胰岛素的脂质体给药其可以降低药物的溶出速度，延缓药物的释放，如果同时加入不同剂量的去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬腊酸甘油醣等表面活性剂和PVP等水溶性物质，改善载体的润湿性，则可以灵活调节载体中药物的释放速度。
2 吸入给药
将药物雾化后经口腔或鼻腔吸入，通过气管进入肺部的给药方式。
2.1 吸入给药的给药方式基本相同但在制剂成份上有所区别，
2.1.1 吸入粉雾剂，是将药物制成徽粉(固体)喷雾吸入
2.1.2 吸入气雾剂，是将液体药物喷射成微小雾滴而吸入肺部。有人用胰岛素气雾剂给正常及糖尿病大鼠肺部给药，在同一剂量下，经吸入和气管内给药，其药理生物利用度在正常大鼠体内分别为6．96%和11．4%，在糖尿病大鼠体内分别为5．6%和8．7%。美国佛蒙特大学医学院教授1rillJam Cefalin博士对114例1型糖尿病患者采用吸入法，可以使他们每日胰岛素注射次数，减少到每日1次，或者免除注射胰岛素。Cetalu WT选择26例2型糖尿病患者，餐前吸入胰岛素，睡前注射长效胰岛素锌悬液，3个月血糖得到了明显的控制。
2.2 吸入给药的潜在问题:
2.2.1 肺部在生理顺应性上可能存在一定的潜在性问题，每天数次给药，而且要使用幾年或十几年甚至几十年是否会出现一些问题，像肺栓塞、肺纤维化、局部肺不张等症状，还有待做长期的观察。
2.2.2 吸入给药的制剂一般需加入各种辅料，如雾化剂，抛射剂，增溶剂等，在肺部能否产生与其他部位不同的副作用问题。
2.2.3 定量给药的准确性问题。
3 粘膜给药
人体有粘膜的部位：眼结膜、鼻腔粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜、直肠粘膜。由于胰岛素的最佳吸收部位是结肠，故而直肠给药很难到达最佳吸收部位，且给药方式病人也不愿接受，阴道粘膜能否大量吸收胰岛素尚未见该方面的报道。眼结膜，鼻腔、口腔给药的报道已有许多，并且均有一定的疗效。如Generex公司宣布了其口腔喷雾剂产品的初步临床结果，3O名1型糖尿病人在标准餐后分组使用(30、40、50U)可产生 10u皮下注射相当的降糖效果。连续3天，疗效十分稳定 。口腔粘膜给药生理、心理顺应性均可，笔者认为口腔粘膜给药将是较有前景的给药方式。
4 皮肤给药
皮肤的角质层是药物透皮吸收的主要屏障，人们已经采取了多种物理和化学方法促进药物的渗透，物理方法有离子导入法，超声波法等：化学方法则主要是选择各种透皮促进剂，改善皮肤的通透性。有人曾把两种方法合用，取得了一定降血糖作用，但由于操作繁琐，降血糖跨度距临床应用有一定距离，故尚不能推广到临床应用。最近中国药科大学，采用表面活性剂作为基本成份 制备成载有胰岛素的柔性脂质体 ，经正常小鼠皮肤给药，1h内降低血糖百分率为21．42％±10．19％，5h时达到61．48％±8．97％，维持降糖时间18h，显著促进胰岛素经皮转运(0.05)。就目前皮肤给药的研究现状而言，该方法患者心理顺应性较强，乐于接受，只是药物作用达峰时间较长，有待进一步研究改进。
5 其他
尚有报道，将中药丹参的提取物与胰岛素合用以提高胰岛素的敏感性。也有将胰岛素制成贴剂贴脐应用的，也有采用手术方法进行胰岛移植的。也有人将普通胰岛素进行化学修饰，从而增加了它在胃肠中的稳定性。以色列和美国研究人员将卡介苗用于治疗1型糖尿病已初见成效 。现在世界各国的有关科技工作者围绕上述问题进行了大量的科学研究，，相信不久便会有更加理想的新药问市。对糖尿病的治疗具有重要的意义。
参考文献
[1] 张磊，平其能，郭健新，等．口服胰岛素纳米脂质体的制备及其降血糖作用．中国药科大学学报。2001：32(1)：25-29
[2] 王思玲。苏德森，李乐道，顾学裘．口服胰岛素微粒剂降血糖有效性及大鼠胃肠道有效吸收部位的研究．沈阳药科大学学报，2001：18(2)：79～83
[3] 沈赞聪，张强，崔纯莹，魏树礼．胰岛素气雾剂给正常及糖尿病大鼠肺部给药后的降血糖作用．中国现代应用药学，2001：18(I)：27 29
作者单位：100007 北京市第六医院