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摘要： 新型直接凝血酶抑制剂比伐芦定通过直接并特异性抑制Ⅱa因子活性发挥抗凝疗效，血浆清除率快，半衰期短，清除途径为蛋白水解和肾脏代谢。可有效减少出血发生，且不引起抗体介导的血小板减少症风险。比伐芦定和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全，在抗凝治疗中已越来越被重视，目前国外已广泛应用于临床，但国内临床应用数据相对较少。本文旨在综述比伐芦定在经皮冠状动脉介入治疗中应用进展。
关键词：比伐芦定 肝素 抗凝 经皮冠状动脉介入治疗
经皮冠状动脉介入治疗已成为与药物治疗、外科冠状动脉旁路移植手术并驾齐驱的治疗手段，被誉为20世纪医学发展最重要的贡献之一【1】。但亚急性血栓及术后支架内再狭窄是影响其远期疗效的主要临床问题，故抗栓治疗在冠脉介入治疗中占据了重要的地位。抗栓治疗针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗【2】。大量研究证明，抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低患者血栓事件的发生率，改善预后;但另一方面，各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。因此，对支架植入患者来说，抗凝药物的选择及合理应用具有非常重要的意义。
目前常用的抗凝药物包括肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH），存在肝素诱导的血小板减少症（HIT）等副作用【3】。比伐芦定有效成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制Ⅱa因子活性，使活化凝血时间（ACT）明显延长，无需借助辅助因子即发挥抗凝疗效【4】;且不与血浆蛋白结合，亦不经过肝脏P450酶代谢，故药物相互作用小，使个体间抗凝疗效差异更小【5-6】。比伐芦定是一种人工合成的20个氨基酸的肽类二价直接凝血酶抑制剂，属于水蛭素家族，可以与游离的及血栓上的凝血酶催化位点和阴离子外围位点特异性结合而抑制凝血酶活性【7】。其血浆清除率快，半衰期短（约25分钟），五分钟内达峰浓度，清除途径为蛋白水解（约80%）和肾脏代谢（约20%）【5-6】。在人体内血药浓度≥100ng/ml时，活化凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间及凝血酶时间与剂量成正相关，停药1-2小时回落至基线水平【8】。故其在减少出血方面有独特优势。比伐芦定抗原性弱，且不引起抗体介导的血小板减少症风险【9】，还可有效抑制P选择素的表达并降低血小板与GPⅡb/Ⅲa抗体的结合能力，故为血小板减少患者抗凝不可替代的选择【10】。
比伐芦定和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全，在抗凝治疗中已越来越被重视，目前比伐芦定的临床应用证据主要来源于国外的大型临床试验，针对我国人群的大型研究亦在不断进行中。本文旨在综述比伐芦定在经皮冠状动脉介入治疗中应用进展。
对于稳定及不稳定心绞痛患者，ISAR-REACT3试验选取了4570例患者（提前至少2小时予氯吡格雷600mg口服），30天试验结果示比伐芦定组（n=1189）较肝素组（n=2281）减少了严重及轻度出血风险（3.1%：4.6%，p=0.008和6.8%：9.9%，p=0.0001），比伐芦定引起严重出血相对危险度降低33%，而临床净获益及血小板减少率无显著差异【11】。
ACUITY研究针对急性NSTEMI患者，结果显示：比伐芦定+GPI组总临床结局终点并不逊色于肝素+GPI组（P>0.05）。与肝素+GPI组相比，单用比伐芦定在不降低有效性的基础上，能显著减少30天内47%严重出血事件，提高14%净临床事件（P<0.05）。一年的随访结果发现在中危和高危患者中，单用比伐芦定相比肝素/依诺肝素+GPI1年复合终点事件（死亡及缺血）发生率相似，且单用比伐芦定1年死亡率与氯吡格雷给药时间无关，支架内血栓发生率相似【12-14】。ISAR-REACT4结果显示：相对比伐芦定，阿昔单抗+普通肝素未降低主要终点（30天内死亡、大面积再发心梗、紧急靶血管血运重建或严重出血）发生率（10.9%：11.0%，p=0.94），却增加了出血风险（4.6%：2.6%，p=0.02）【15】。
针对急性STEMI患者的大型试验HORIZONS-AMI研究，是一项大规模前瞻随机对照研究，试验证明：与肝素+GPI比较，单用比伐芦定能够显著减少30天内41%的严重出血事件和24%的净临床不良事件（P<0.05）。临床试验随访1年，结果显示：单用比伐芦定较肝素+GPI能显著减少一年内16%净临床不良事件、39%严重出血事件、31%全因死亡和43%心源性死亡事件（P<0.05）。随访2年结果显示：主要出血事件降低36%（6.4%：9.6%，P<0.001），再次心梗率降低25%（5.1%：6.9%，P=0.038），心源性死亡率降低41%（2.5%：4.2%，P=0.005），全因死亡率降低25%（4.6%：6.1%，P=0.049）;两组支架内血栓、靶血管重建以及卒中发生率相似。2011年公布的试验随访3年同样显示出了单用比伐芦定的优势：心脏性死亡率2.9%：5.1%，P=0.001;全因死亡率5.9%：7.7%，P=0.03;严重出血率6.9%：10.5%，P=0.0001【16-18】。
对于择期或急诊行PCI患者，REPLACE-1试验证实：相比肝素组，比伐芦定组48小时的三联复合疗效终点（死亡、心肌梗死、紧急血运重建）呈非显著性减少（5.6%：6.9%，P=0.40）。此结果为大规模研究REPLACE-2试验奠定了基础【19】。REPLACE-2试验结果显示：四联复合终点（死亡、心梗、紧急血运重建、30天内大出血）比伐芦定组优于肝素组（9.2%：10%，P=0.32），出血率明显减少（2.4%：4.1%，P<0.001）【20】。REPLACE-2试验6个月及1年的随访结果显示，死亡率、心肌梗死、再血管重建两组相似，比伐芦定组对降低1年死亡率尤其高危患者中优势稍大于肝素组【21】。
在择期经桡动脉PCI手术治疗的临床试验中，ARNO研究结果示：30天内严重出血事件发生率单用比伐芦定组明显低于肝素组（2.8%：6.4%，p=0.014），轻微出血事件两组无差异。综合不良事件发生率明显低于肝素组（2.8%：6.4%，p=0.014），30天内临床获益比伐芦定组优于肝素组，两组死亡率无统计学意义【22】。 中国第一个比伐芦定（泰加宁）随机盲法、阳性平行对照、多中心临床试验，结果显示：国产比伐芦定较肝素能减少24h内86%轻度出血发生率（0.95%：6.86%），减少30天内78%轻度出血发生率（1.9%：8.8%）（P<0.05）。本试验证实：国产比伐芦定能安全有效地应用于择期PCI 术中抗凝治疗，疗效不劣于肝素且出血副作用低于肝素[23]。
ATBAT研究是对于肝素诱导的血小板减少症患者应用比伐芦定辅助PCI治疗的研究，结果示：98%患者成功实施了PCI手术（TIMI血流3级和残余狭窄<50%），临床成功率96%（死亡、急诊CABG或Q波心肌梗死）。大剂量组中仅1例行择期CABG手术出现严重出血，7例发生轻微出血，无治疗后显著血小板减少发生（血小板计数<50*109/L）。低剂量组中1例心脏骤停，死亡发生于非复杂性PCI术后46小时【24】。
鉴于以上众多试验均证实在PCI术中比伐芦定较肝素+GPI抗凝方案优势明显，比伐芦定也被列入各个指南中。美国胸科医师学会（ACCP）抗栓和溶栓治疗循证指南推荐：若PCI术中未用GPI，比伐芦定要优于普通肝素（Ⅰa）;患者并发症风险相对较低时，可用比伐芦定替代普通肝素作为GPI的辅助用药（Ⅰb）;患者并发症风险相对较高时，比伐芦定+GPI优于普通肝素+GPI（Ⅰb）;2005年美国AHA/ACC的PCI指南：对于择期PCI低危患者，比伐芦定可作为普通肝素和GPI的替代品（b级）;2009年美国PCI指南建议比伐芦定用于急性心肌梗死患者（Ⅰ类）以及出血风险高的急性心肌梗死患者直接PCI术中抗凝（Ⅱa）;2011年欧洲心肌血管重建指南建议各类ACS患者PCI术中首选比伐芦定（Ⅰ类）;2011年ACCF/AHA/SCAI冠状动脉血运重建治疗指南建议【25】：无论是否应用普通肝素，比伐芦定均可应用予PCI抗凝（Ⅰb），比伐芦定替代肝素诱导的血小板减少症患者抗凝治疗（Ⅰb），而普通肝素地位有所下降（Ⅰc）。
综上所述，比伐芦定可安全、有效的应用于PTCA患者、稳定与不稳定型心绞痛、非ST段抬高型急性冠脉综合征及急性ST段抬高型心肌梗死患者的急诊或择期PCI手术的辅助抗凝治疗，并且其在肝素诱导的血小板减少症患者抗栓治疗中有不可替代的作用。但比伐芦定在国内应用于临床的时间较短，对国人的疗效及安全性仍需大规模临床试验探索与证实，其对远期支架内再狭窄及不良心血管事件的影响仍待进一步明确。相信随着医学科学的不断进步以及国内医学同道不懈努力，未来一定会找到最适合中国人的抗凝抗栓方案。
参考文献：
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关键词：比伐芦定 肝素 抗凝 经皮冠状动脉介入治疗
经皮冠状动脉介入治疗已成为与药物治疗、外科冠状动脉旁路移植手术并驾齐驱的治疗手段，被誉为20世纪医学发展最重要的贡献之一【1】。但亚急性血栓及术后支架内再狭窄是影响其远期疗效的主要临床问题，故抗栓治疗在冠脉介入治疗中占据了重要的地位。抗栓治疗针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗【2】。大量研究证明，抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低患者血栓事件的发生率，改善预后;但另一方面，各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。因此，对支架植入患者来说，抗凝药物的选择及合理应用具有非常重要的意义。
目前常用的抗凝药物包括肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH），存在肝素诱导的血小板减少症（HIT）等副作用【3】。比伐芦定有效成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制Ⅱa因子活性，使活化凝血时间（ACT）明显延长，无需借助辅助因子即发挥抗凝疗效【4】;且不与血浆蛋白结合，亦不经过肝脏P450酶代谢，故药物相互作用小，使个体间抗凝疗效差异更小【5-6】。比伐芦定是一种人工合成的20个氨基酸的肽类二价直接凝血酶抑制剂，属于水蛭素家族，可以与游离的及血栓上的凝血酶催化位点和阴离子外围位点特异性结合而抑制凝血酶活性【7】。其血浆清除率快，半衰期短（约25分钟），五分钟内达峰浓度，清除途径为蛋白水解（约80%）和肾脏代谢（约20%）【5-6】。在人体内血药浓度≥100ng/ml时，活化凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间及凝血酶时间与剂量成正相关，停药1-2小时回落至基线水平【8】。故其在减少出血方面有独特优势。比伐芦定抗原性弱，且不引起抗体介导的血小板减少症风险【9】，还可有效抑制P选择素的表达并降低血小板与GPⅡb/Ⅲa抗体的结合能力，故为血小板减少患者抗凝不可替代的选择【10】。
比伐芦定和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全，在抗凝治疗中已越来越被重视，目前比伐芦定的临床应用证据主要来源于国外的大型临床试验，针对我国人群的大型研究亦在不断进行中。本文旨在综述比伐芦定在经皮冠状动脉介入治疗中应用进展。
对于稳定及不稳定心绞痛患者，ISAR-REACT3试验选取了4570例患者（提前至少2小时予氯吡格雷600mg口服），30天试验结果示比伐芦定组（n=1189）较肝素组（n=2281）减少了严重及轻度出血风险（3.1%：4.6%，p=0.008和6.8%：9.9%，p=0.0001），比伐芦定引起严重出血相对危险度降低33%，而临床净获益及血小板减少率无显著差异【11】。
ACUITY研究针对急性NSTEMI患者，结果显示：比伐芦定+GPI组总临床结局终点并不逊色于肝素+GPI组（P>0.05）。与肝素+GPI组相比，单用比伐芦定在不降低有效性的基础上，能显著减少30天内47%严重出血事件，提高14%净临床事件（P<0.05）。一年的随访结果发现在中危和高危患者中，单用比伐芦定相比肝素/依诺肝素+GPI1年复合终点事件（死亡及缺血）发生率相似，且单用比伐芦定1年死亡率与氯吡格雷给药时间无关，支架内血栓发生率相似【12-14】。ISAR-REACT4结果显示：相对比伐芦定，阿昔单抗+普通肝素未降低主要终点（30天内死亡、大面积再发心梗、紧急靶血管血运重建或严重出血）发生率（10.9%：11.0%，p=0.94），却增加了出血风险（4.6%：2.6%，p=0.02）【15】。
针对急性STEMI患者的大型试验HORIZONS-AMI研究，是一项大规模前瞻随机对照研究，试验证明：与肝素+GPI比较，单用比伐芦定能够显著减少30天内41%的严重出血事件和24%的净临床不良事件（P<0.05）。临床试验随访1年，结果显示：单用比伐芦定较肝素+GPI能显著减少一年内16%净临床不良事件、39%严重出血事件、31%全因死亡和43%心源性死亡事件（P<0.05）。随访2年结果显示：主要出血事件降低36%（6.4%：9.6%，P<0.001），再次心梗率降低25%（5.1%：6.9%，P=0.038），心源性死亡率降低41%（2.5%：4.2%，P=0.005），全因死亡率降低25%（4.6%：6.1%，P=0.049）;两组支架内血栓、靶血管重建以及卒中发生率相似。2011年公布的试验随访3年同样显示出了单用比伐芦定的优势：心脏性死亡率2.9%：5.1%，P=0.001;全因死亡率5.9%：7.7%，P=0.03;严重出血率6.9%：10.5%，P=0.0001【16-18】。
对于择期或急诊行PCI患者，REPLACE-1试验证实：相比肝素组，比伐芦定组48小时的三联复合疗效终点（死亡、心肌梗死、紧急血运重建）呈非显著性减少（5.6%：6.9%，P=0.40）。此结果为大规模研究REPLACE-2试验奠定了基础【19】。REPLACE-2试验结果显示：四联复合终点（死亡、心梗、紧急血运重建、30天内大出血）比伐芦定组优于肝素组（9.2%：10%，P=0.32），出血率明显减少（2.4%：4.1%，P<0.001）【20】。REPLACE-2试验6个月及1年的随访结果显示，死亡率、心肌梗死、再血管重建两组相似，比伐芦定组对降低1年死亡率尤其高危患者中优势稍大于肝素组【21】。
在择期经桡动脉PCI手术治疗的临床试验中，ARNO研究结果示：30天内严重出血事件发生率单用比伐芦定组明显低于肝素组（2.8%：6.4%，p=0.014），轻微出血事件两组无差异。综合不良事件发生率明显低于肝素组（2.8%：6.4%，p=0.014），30天内临床获益比伐芦定组优于肝素组，两组死亡率无统计学意义【22】。 中国第一个比伐芦定（泰加宁）随机盲法、阳性平行对照、多中心临床试验，结果显示：国产比伐芦定较肝素能减少24h内86%轻度出血发生率（0.95%：6.86%），减少30天内78%轻度出血发生率（1.9%：8.8%）（P<0.05）。本试验证实：国产比伐芦定能安全有效地应用于择期PCI 术中抗凝治疗，疗效不劣于肝素且出血副作用低于肝素[23]。
ATBAT研究是对于肝素诱导的血小板减少症患者应用比伐芦定辅助PCI治疗的研究，结果示：98%患者成功实施了PCI手术（TIMI血流3级和残余狭窄<50%），临床成功率96%（死亡、急诊CABG或Q波心肌梗死）。大剂量组中仅1例行择期CABG手术出现严重出血，7例发生轻微出血，无治疗后显著血小板减少发生（血小板计数<50*109/L）。低剂量组中1例心脏骤停，死亡发生于非复杂性PCI术后46小时【24】。
鉴于以上众多试验均证实在PCI术中比伐芦定较肝素+GPI抗凝方案优势明显，比伐芦定也被列入各个指南中。美国胸科医师学会（ACCP）抗栓和溶栓治疗循证指南推荐：若PCI术中未用GPI，比伐芦定要优于普通肝素（Ⅰa）;患者并发症风险相对较低时，可用比伐芦定替代普通肝素作为GPI的辅助用药（Ⅰb）;患者并发症风险相对较高时，比伐芦定+GPI优于普通肝素+GPI（Ⅰb）;2005年美国AHA/ACC的PCI指南：对于择期PCI低危患者，比伐芦定可作为普通肝素和GPI的替代品（b级）;2009年美国PCI指南建议比伐芦定用于急性心肌梗死患者（Ⅰ类）以及出血风险高的急性心肌梗死患者直接PCI术中抗凝（Ⅱa）;2011年欧洲心肌血管重建指南建议各类ACS患者PCI术中首选比伐芦定（Ⅰ类）;2011年ACCF/AHA/SCAI冠状动脉血运重建治疗指南建议【25】：无论是否应用普通肝素，比伐芦定均可应用予PCI抗凝（Ⅰb），比伐芦定替代肝素诱导的血小板减少症患者抗凝治疗（Ⅰb），而普通肝素地位有所下降（Ⅰc）。
综上所述，比伐芦定可安全、有效的应用于PTCA患者、稳定与不稳定型心绞痛、非ST段抬高型急性冠脉综合征及急性ST段抬高型心肌梗死患者的急诊或择期PCI手术的辅助抗凝治疗，并且其在肝素诱导的血小板减少症患者抗栓治疗中有不可替代的作用。但比伐芦定在国内应用于临床的时间较短，对国人的疗效及安全性仍需大规模临床试验探索与证实，其对远期支架内再狭窄及不良心血管事件的影响仍待进一步明确。相信随着医学科学的不断进步以及国内医学同道不懈努力，未来一定会找到最适合中国人的抗凝抗栓方案。
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