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摘要：目的：观察常规血液透析、高通量血液透析对终末期肾病维持性血液透析（MHD）患者微炎症状态的影响。方法：选择辽宁朝阳市第二医院透析龄超过1年的稳定MHD患者40例，随机分为HD组20例，HFD组20例，2组患者分别在首次治疗前后，以及治疗3个月后透析前，通过免疫比浊法和酶联免疫吸附法测定患者C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）血清含量，同时测定20例健康志愿者CRP、IL-6血清含量作为正常对照组。结果：2组MHD患者共40例治疗前的CRP、IL-6均高于正常对照组（P<0.001），HD组首次治疗后及治疗3个月后CRP、IL-6均略微升高，分别与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。HFD组首次治疗后CRP、IL-6均略微下降，与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后CRP、IL-6下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：MHD患者存在微炎症状态。HFD可以降低CRP、IL-6水平，改善患者的微炎症状态。
关键词：维持性血液透析；微炎症状态；高通量血液透析
血液透析（HD）是终末期肾病（ESRD）的主要治疗方法，近年来随着血液净化技术的发展，维持性血液透析（MHD）患者的长期生存率显著提高，但其远期并发症仍是影响MHD患者生存质量的重要因素。其中，心血管疾病（CVD）是MHD患者最主要的致死率及最高的发病率。近年来的研究表明，除了传统CVD高危因素，一些非传统因素如微炎症状态在MHD人群中发生率高，可通过不同的机制导致营养不良、CVD、淀粉样变、红细胞生成素抵抗等[1]，从而影响MHD患者的生存质量和寿命。如何干预治疗微炎症状态，改善患者贫血，进而改善患者预后成为研究热点之一，近年有大量文献表明使用生物相容性好的高通量透析膜进行透析，可以明显减轻MHD患者的微炎症状态，减少CVD并发症。因此本研究通过对监测炎症介质的变化，了解HD、高通量血液透析（HFD）对MHD患者微炎症状态的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2013年1-12月在辽宁朝阳市第二医院血液净化中心行MHD的尿毒症患者40例。随机分为2组，HD组20例，男13例，女7例，年龄30-68岁，平均（56.2±12.0）岁，透析龄（40.5±12.8）个月，每周透析3次，每次4-5小时。HFD组20例，男10例，女10例，年龄28-70岁，平均（57.1±14.2）岁，透析龄（37.8±10.5）个月，每周透析3次，每次4-5小时。所有入选患者签署知情同意书，排除标准：1个月内有肺部感染或有全身性感染及其他免疫性疾病、肿瘤患者，且近3个月内未接受输血、激素或免疫抑制剂的治疗。另取20例健康志愿者作为正常对照组，男15例，女5例，年龄33-74岁，平均（42.8±10.8）岁。
1.2 研究方法
均接受碳酸氢盐透析，透析机为Freseninus4008S或Freseninus4008B，透析液流量500ml/min，血管通路均采用动静脉内瘘或半永久性颈静脉置管建立，血流量200-250 ml/min，肝素或低分子肝素抗凝。HD组选用德国费森尤斯（Freseninus）公司产聚砜膜中空纤维透析器F6型（膜面积1.3m2），超滤系数5.5ml/（mmHg.h.m2）（1mmHg=0.133kpa）.HFD组选用德国费森尤斯（Freseninus）公司产聚砜膜中空纤维透析器F60型（膜面积1.3m2），超滤系数40ml/（mmHg.h.m2）。
1.3 观察指标
所有患者在透析前、首次透析以及透析3个月时采集透析前空腹血标本，离心后取血清-70℃冷冻保存。CRP检测采用免疫透射比浊终点测定法。IL-6水平的测定采用双抗体夹心ABC-ELISA法。
1.4 统计学方法
应用SPSS16.0统计软件进行数据处理。计量数据以均数±标准差表示，组间比较用成组设计的t检验，2个透析组间比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 MHD组治疗前与正常对照组各指标比较
2组MHD患者共40例治疗前的CRP、IL-6均高于正常对照组（P<0.001），治疗组间差异无统计学意义（P>0.05，表1）.
HD组首次治疗后及治疗3个月后CRP、IL-6均略微升高，分别与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。HFD组首次治疗后CRP、IL-6均略微下降，与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后CRP、IL-6下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。详见表1.
3 讨论
近年的研究表明，MHD患者存在微炎症状态，这种炎症状态与很多因素有关，且与透析患者的心血管并发症和长期存活有关。微炎症状态，是指机体在内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等的刺激下，以单核-巨噬细胞系统激活，如白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-а）等为主的促炎症细胞因子释放为中心的缓慢发生和持续存在的轻微炎症反应，其实质是免疫性炎症[2]。MHD患者微炎症状态主要表现为两个方面：急性时相反应蛋白的变化和细胞因子的活化。参与急性时相反应的血浆蛋白称为急性时相蛋白（APP），在急性时相反应过程中有些APP浓度增加，称为正性APP（如CRP、血清淀粉样物质、铜兰蛋白等），而有些APP浓度下降，称为负性APP（如ALB、前白蛋白、转铁蛋白等）。除此之外IL-1、IL-6、TNF-а、血小板活化因子、转化生长因子等细胞因子也参与微炎症状态，本研究着重讨论较有代表性的CRP、IL-6在不同的血液净化方式下的变化情况。
CRP是微炎症状态一项客观、敏感的指标，其轻度的升高表明MHD存在微炎症状态，升高的比例国内外报道不一，波动于40-90%之间[3]。CRP由5个相同的亚单位以非共价键聚集而成的环状对称五聚体，分子量为120KD[4]。通常在机体受到感染等炎症损伤后2-3個小时迅速升高，半衰期为19小时，由肝脏合成，受IL-1、IL-6、TNF-а调节。HD患者血清CPR水平增高除提示显性或隐形炎症的存在外，还可以与营养、贫血、高脂血症和CVD等有关。CPR通过以下机制参与炎症反应：①诱导内皮细胞表达内皮间粘附因子-1，血管间粘附因子-1和E-选择素等。②通过结合C1q和H因子激活补体的经典途径。③诱导单核细胞表达组织因子，从而激活外源性凝血过程。 IL-6是一种生物活性较广泛的细胞因子，在TNF-а作用下由单核-巨噬细胞产生，研究表明，在HD过程中，血液直接与透析膜的接触，被细菌污染透析液的反向渗透和弥散，醋酸盐透析等均可激活单核-巨噬细胞，引起大量IL-6的活化，引起包括凝血、纤溶、补体、激肽等多系统的效应，进而导致心肺功能、体液调节、体温等的改变，同时IL-6可作为前炎症因子，与其可溶性受体、受体拮抗剂、激素等以级联或网络方式调节CRP的合成。目前有作者认为IL-6、CRP等不僅是炎症反应的标记物，而且直接参与了动脉粥样硬化的产生和发展，导致营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征[5]。
低通量HD主要通过弥散作用清除小分子毒素，对中大分子炎症介质则清除效果差。本研究表明HD透析3个月后不能改善MHD患者的微炎症状态。HFD相对于低通量HD，对中大分子毒素有较好的通透性，本研究HFD组，透析3个月后CRP、IL-6下降，与透析前比较差异有统计学意义，提示HFD可能有改善MHD患者微炎症状态的作用。其机制为：通过增大透析膜的孔径和通透性可以提高中大分子毒素的清除率（其截流分子量达到30-50KD），同时高通量透析膜吸附作用良好，有利于低分子蛋白质的清除[6]。HFD无需输入置换液，在弥散清除小分子溶质的同时，由于高通透性膜对中、大分子物质的对流传质作用以及对某些物质的吸附作用，加强了对中大分子毒素的清除，而且高通透性透析膜生物相容性好，HFD治疗中使用的超纯透析用水与无致热源透析液可减轻透析对炎症细胞的活化，改善透析患者体内的微炎症状态[7]。有研究表明，减轻炎症反应，可改善患者食欲，增加摄入，增加蛋白质合成，有助于纠正贫血，降低营养不良发生率[8]，提高生存率和生活质量可能均有重要的作用。
综上所述，MHD患者普遍存在微炎症状态，HFD能有效清除中大分子炎症介质，改善患者的微炎症状态，鼓励患者坚持长期HFD，对提高患者生活质量和改善预后有重要意义。
参考文献：
[1]陶静 维持性血液透析患者与微炎症反应 J Nephrol Dialy Transplant Vol.20 No.2Apr.2011。
[2]魏丹丹，姚丽，焦亚彬，等.维持性血液透析患者微炎症状态的临床研究[J].中国血液净化，2011，10（3）：136-139.
[3]Borazan A，Ustun H，Yilmaz A.The effects of hemodialysis and peritoneal dialysis on setum lipoprotein and C-reactive protein levels[J].J Int Med Ros，2003，31（7）：378-383.
[4]杨发奋，林翔，王洁，等.血液透析滤过对尿毒症患者高瘦素血症及炎症介质的影响[J].山东医药，2009，49（9）：93-94.
[5]Kawaguchi T，Tong L，Robinson BM，et al.C-Reactive Protein and Mortality in Hemodialysis Patients：The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（DOPPS）.Nephron clin Pract，2011，117（2）：c167-c178.
[6]Chung SH，SttenvinkelP，Lindholm B，et al.Identifying and managingmalnutrition stemming from different causes.Perit Dial Int，2007，27（6）：139-244
[7]蔡砺，刘惠兰，吴华，等.高通量血液透析可以有效清除β2微球蛋白和改善维持性血液透析患者的慢性炎症状态[J].中国血液净化，2010，9（1）：25-28.
[8]周西豫，宋洁等 采用HA130型树脂灌流器血液灌流对维持性血液透析患者微炎症的影响 中国组织工程研究与临床康复，2011，21（15）：3909-3912.
关键词：维持性血液透析；微炎症状态；高通量血液透析
血液透析（HD）是终末期肾病（ESRD）的主要治疗方法，近年来随着血液净化技术的发展，维持性血液透析（MHD）患者的长期生存率显著提高，但其远期并发症仍是影响MHD患者生存质量的重要因素。其中，心血管疾病（CVD）是MHD患者最主要的致死率及最高的发病率。近年来的研究表明，除了传统CVD高危因素，一些非传统因素如微炎症状态在MHD人群中发生率高，可通过不同的机制导致营养不良、CVD、淀粉样变、红细胞生成素抵抗等[1]，从而影响MHD患者的生存质量和寿命。如何干预治疗微炎症状态，改善患者贫血，进而改善患者预后成为研究热点之一，近年有大量文献表明使用生物相容性好的高通量透析膜进行透析，可以明显减轻MHD患者的微炎症状态，减少CVD并发症。因此本研究通过对监测炎症介质的变化，了解HD、高通量血液透析（HFD）对MHD患者微炎症状态的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2013年1-12月在辽宁朝阳市第二医院血液净化中心行MHD的尿毒症患者40例。随机分为2组，HD组20例，男13例，女7例，年龄30-68岁，平均（56.2±12.0）岁，透析龄（40.5±12.8）个月，每周透析3次，每次4-5小时。HFD组20例，男10例，女10例，年龄28-70岁，平均（57.1±14.2）岁，透析龄（37.8±10.5）个月，每周透析3次，每次4-5小时。所有入选患者签署知情同意书，排除标准：1个月内有肺部感染或有全身性感染及其他免疫性疾病、肿瘤患者，且近3个月内未接受输血、激素或免疫抑制剂的治疗。另取20例健康志愿者作为正常对照组，男15例，女5例，年龄33-74岁，平均（42.8±10.8）岁。
1.2 研究方法
均接受碳酸氢盐透析，透析机为Freseninus4008S或Freseninus4008B，透析液流量500ml/min，血管通路均采用动静脉内瘘或半永久性颈静脉置管建立，血流量200-250 ml/min，肝素或低分子肝素抗凝。HD组选用德国费森尤斯（Freseninus）公司产聚砜膜中空纤维透析器F6型（膜面积1.3m2），超滤系数5.5ml/（mmHg.h.m2）（1mmHg=0.133kpa）.HFD组选用德国费森尤斯（Freseninus）公司产聚砜膜中空纤维透析器F60型（膜面积1.3m2），超滤系数40ml/（mmHg.h.m2）。
1.3 观察指标
所有患者在透析前、首次透析以及透析3个月时采集透析前空腹血标本，离心后取血清-70℃冷冻保存。CRP检测采用免疫透射比浊终点测定法。IL-6水平的测定采用双抗体夹心ABC-ELISA法。
1.4 统计学方法
应用SPSS16.0统计软件进行数据处理。计量数据以均数±标准差表示，组间比较用成组设计的t检验，2个透析组间比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 MHD组治疗前与正常对照组各指标比较
2组MHD患者共40例治疗前的CRP、IL-6均高于正常对照组（P<0.001），治疗组间差异无统计学意义（P>0.05，表1）.
HD组首次治疗后及治疗3个月后CRP、IL-6均略微升高，分别与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。HFD组首次治疗后CRP、IL-6均略微下降，与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后CRP、IL-6下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。详见表1.
3 讨论
近年的研究表明，MHD患者存在微炎症状态，这种炎症状态与很多因素有关，且与透析患者的心血管并发症和长期存活有关。微炎症状态，是指机体在内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等的刺激下，以单核-巨噬细胞系统激活，如白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-а）等为主的促炎症细胞因子释放为中心的缓慢发生和持续存在的轻微炎症反应，其实质是免疫性炎症[2]。MHD患者微炎症状态主要表现为两个方面：急性时相反应蛋白的变化和细胞因子的活化。参与急性时相反应的血浆蛋白称为急性时相蛋白（APP），在急性时相反应过程中有些APP浓度增加，称为正性APP（如CRP、血清淀粉样物质、铜兰蛋白等），而有些APP浓度下降，称为负性APP（如ALB、前白蛋白、转铁蛋白等）。除此之外IL-1、IL-6、TNF-а、血小板活化因子、转化生长因子等细胞因子也参与微炎症状态，本研究着重讨论较有代表性的CRP、IL-6在不同的血液净化方式下的变化情况。
CRP是微炎症状态一项客观、敏感的指标，其轻度的升高表明MHD存在微炎症状态，升高的比例国内外报道不一，波动于40-90%之间[3]。CRP由5个相同的亚单位以非共价键聚集而成的环状对称五聚体，分子量为120KD[4]。通常在机体受到感染等炎症损伤后2-3個小时迅速升高，半衰期为19小时，由肝脏合成，受IL-1、IL-6、TNF-а调节。HD患者血清CPR水平增高除提示显性或隐形炎症的存在外，还可以与营养、贫血、高脂血症和CVD等有关。CPR通过以下机制参与炎症反应：①诱导内皮细胞表达内皮间粘附因子-1，血管间粘附因子-1和E-选择素等。②通过结合C1q和H因子激活补体的经典途径。③诱导单核细胞表达组织因子，从而激活外源性凝血过程。 IL-6是一种生物活性较广泛的细胞因子，在TNF-а作用下由单核-巨噬细胞产生，研究表明，在HD过程中，血液直接与透析膜的接触，被细菌污染透析液的反向渗透和弥散，醋酸盐透析等均可激活单核-巨噬细胞，引起大量IL-6的活化，引起包括凝血、纤溶、补体、激肽等多系统的效应，进而导致心肺功能、体液调节、体温等的改变，同时IL-6可作为前炎症因子，与其可溶性受体、受体拮抗剂、激素等以级联或网络方式调节CRP的合成。目前有作者认为IL-6、CRP等不僅是炎症反应的标记物，而且直接参与了动脉粥样硬化的产生和发展，导致营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征[5]。
低通量HD主要通过弥散作用清除小分子毒素，对中大分子炎症介质则清除效果差。本研究表明HD透析3个月后不能改善MHD患者的微炎症状态。HFD相对于低通量HD，对中大分子毒素有较好的通透性，本研究HFD组，透析3个月后CRP、IL-6下降，与透析前比较差异有统计学意义，提示HFD可能有改善MHD患者微炎症状态的作用。其机制为：通过增大透析膜的孔径和通透性可以提高中大分子毒素的清除率（其截流分子量达到30-50KD），同时高通量透析膜吸附作用良好，有利于低分子蛋白质的清除[6]。HFD无需输入置换液，在弥散清除小分子溶质的同时，由于高通透性膜对中、大分子物质的对流传质作用以及对某些物质的吸附作用，加强了对中大分子毒素的清除，而且高通透性透析膜生物相容性好，HFD治疗中使用的超纯透析用水与无致热源透析液可减轻透析对炎症细胞的活化，改善透析患者体内的微炎症状态[7]。有研究表明，减轻炎症反应，可改善患者食欲，增加摄入，增加蛋白质合成，有助于纠正贫血，降低营养不良发生率[8]，提高生存率和生活质量可能均有重要的作用。
综上所述，MHD患者普遍存在微炎症状态，HFD能有效清除中大分子炎症介质，改善患者的微炎症状态，鼓励患者坚持长期HFD，对提高患者生活质量和改善预后有重要意义。
参考文献：
[1]陶静 维持性血液透析患者与微炎症反应 J Nephrol Dialy Transplant Vol.20 No.2Apr.2011。
[2]魏丹丹，姚丽，焦亚彬，等.维持性血液透析患者微炎症状态的临床研究[J].中国血液净化，2011，10（3）：136-139.
[3]Borazan A，Ustun H，Yilmaz A.The effects of hemodialysis and peritoneal dialysis on setum lipoprotein and C-reactive protein levels[J].J Int Med Ros，2003，31（7）：378-383.
[4]杨发奋，林翔，王洁，等.血液透析滤过对尿毒症患者高瘦素血症及炎症介质的影响[J].山东医药，2009，49（9）：93-94.
[5]Kawaguchi T，Tong L，Robinson BM，et al.C-Reactive Protein and Mortality in Hemodialysis Patients：The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（DOPPS）.Nephron clin Pract，2011，117（2）：c167-c178.
[6]Chung SH，SttenvinkelP，Lindholm B，et al.Identifying and managingmalnutrition stemming from different causes.Perit Dial Int，2007，27（6）：139-244
[7]蔡砺，刘惠兰，吴华，等.高通量血液透析可以有效清除β2微球蛋白和改善维持性血液透析患者的慢性炎症状态[J].中国血液净化，2010，9（1）：25-28.
[8]周西豫，宋洁等 采用HA130型树脂灌流器血液灌流对维持性血液透析患者微炎症的影响 中国组织工程研究与临床康复，2011，21（15）：3909-3912.