【摘 要】
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Anaplastic thyroid cancer (ATC) is a rare but highly lethal disease.ATCs are resistant to standard therapies and are extremely dif-ficult to manage.The stepwise cell dedifferentiation results in the impairment of the iodine-metabolizing machinery and the
【机 构】
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NHC Key Laboratory of Nuclear Medicine,Jiangsu Key Laboratory of Molecular Nuclear Medicine,Jiangsu
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Anaplastic thyroid cancer (ATC) is a rare but highly lethal disease.ATCs are resistant to standard therapies and are extremely dif-ficult to manage.The stepwise cell dedifferentiation results in the impairment of the iodine-metabolizing machinery and the in-feasibility of radioiodine treatment in ATC.Hence,reinducing iodine-metabolizing gene expression to restore radioiodine avidity is considered as a promising strategy to fight apinst ATC.In the present study,capsaicin (CAP),a natural potent transient recep-tor potential vanilloid type 1 (TRPV1) agonist,was discovered to reinduce ATC cell differentiation and to increase the expression of thyroid transcription factors (TrFs including TrF-1,TTF-2,and PAXg) and iodine-metabolizing proteins,including thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR),thyroid peroxidase,and sodium iodine symporter (NIS),in two ATC cell lines,8505C and FRO.Strikingly,CAP treatment promoted NIS glycosylation and its membrane trafficking,resulting in a significant enhancement of radioiodine uptake of ATC cells in vitro.Mechanistically,CAP-activated TRPV1 channel and subsequently triggered Ca2+ influx,cyclic adenosine monophosphate (cAMP) generation,and cAMP-responsive element-binding protein (CREB) signal activation.Next,CREB recognized and bound to the promoter of SLC5A5 to facilitate its transcription.Moreover,the TRPV1 antagonist CPZ,the calcium chelator BAPTA,and the PKA inhibitor H-89 effectively alleviated the redifferentiation exerted by CAP,demonstrating that CAP might improve radioiodine avidity through the activation of the TRPV1-Ca2+/cAMP/PKA/CREB signaling pathway.In ad-dition,our study indicated that CAP might trigger a novel cascade to redifferentiate ATC cells and provide unprecedented opportu-nities for radioiodine therapy in ATC,bypassing canonical TSH-TSHR pathway.
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