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【摘要】目的：探讨醋酸亮丙瑞林在治疗患儿特发性中枢性性早熟（ICPP）中的临床疗效，并进一步分析其临床安全性。方法：选取2019年10月至2020年12月就诊的20例ICPP患儿作为研究对象，均给予醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg皮下注射治疗，28天一次。测定治疗前、治疗后6个月后骨龄指数、血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、子宫大小、卵巢容积的变化，并记录不良反应发生的情况。结果：经过6个月的治疗，患儿血清促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）基础值均较治疗前降低（t=2.533，P=0.024；t=3.632，P=0.000）。治疗6月后卵巢容积较治疗前明显减小（t=4.343，P=0.000）。在6个月的治疗过程中，1例患儿出现乳房处胀痛，3天后自行缓解；1例患儿用药第一针后出现少量的阴道出血，总体不良反应发生率为10 %（2/20）。结论：醋酸亮丙瑞林治疗ICPP可以明显降低性激素水平，同时改善卵巢容积，且有较高安全性。
【关键词】特发性中枢性性早熟；醋酸亮丙瑞林；临床疗效；安全性
【中图分类号】R725.8 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）08-0008-02
临床上患儿性早熟主要是指8岁前乳房发育或10岁前月经初潮，研究发现，性早熟的发病率约为1/5000～1/10000[1]。特发性性早熟（ICPP）临床上又称为中枢性性早熟，主要是由于下丘脑的敏感性降低，特别是对性激素的负反馈不敏感，进而使促性腺激素释放激素过早分泌增加，是女性患儿性早的最常见病因[2]。临床上ICPP的主要危害是由于生长期缩短造成的患儿成年身高较低。
此外，性早熟患儿过早的性特征亦可能造成患儿心理困扰，甚至发生心理障碍，对患儿、家庭及社会均造成不同程度负担。目前临床上ICPP的主要治疗方案为通过促性腺激素释放激素激活剂（GnRHa）的竞争抑制降低性激素分泌，抑制垂体-性腺轴功能，进而减少性激素分泌[3]。醋酸亮丙瑞林是目前临床上用于治疗子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤等疾病的GnRHa，其同样可用于治疗ICPP。为此，本研究探讨醋酸亮丙瑞林治疗ICPP的疗效，比较治疗前及治疗6月后骨龄指数、性激素、子宫大小、卵巢容积的变化以及不良反应发生的情况。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2019年10月至2020年12月在我科就诊的20例诊断为ICPP的患儿为研究对象。年龄在7～10 （8.35±1.09）岁，病程4～12月（7.60±2.56）月；青春期发育程度Tanner分期：B2期、B3期分别为8例，B4期为4例；体质量指数（BMI）正常者5例，肥胖者5例，超重者10例。
纳入标准：（1）诊断符合《中枢性（真性）性早熟诊治指南》[4]；（2）临床表现为8岁前乳房发育或10岁前月经初潮；（3）骨龄与实际年龄相差>1岁。
排除标准：（1）合并影响患儿生殖发育的疾病（诸如甲状腺功能低下、营养不良、侏儒、泌尿生殖系统发育不良）等；（2）明确为继发性性早熟合并严重脏器疾病的患儿；（3）依从性差不能遵医嘱完成治疗者。
1.2 研究方法
所有患儿均给予醋酸亮丙瑞林微球（上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852，规格3.75 mg）皮下注射治疗：具体方法如下。
（1）第一针剂量为3.75 mg，对于性发育进展迅速或已经来月经的患儿，首剂14 d后加强一针。
（2）从第2个月开始，对于体重≤30 kg者按60～100μg/kg进行皮下注射治疗，对于体重>30 kg者按3.75 mg行皮下注射治疗，两者间隔时间均为28 d。6个月一个疗程。
1.3 观察指标
（1）于治疗前及治疗后6月采用放射免疫法检测血清LH和FSH的水平变化。
（2）于治疗前、治疗6月后进行B超检查，记录子宫大小和卵巢体积，记录患儿骨龄并计算骨龄指数（骨龄/实际年龄）。
（3）记录治疗过程中患儿出现的不良反应，包括乳房肿胀、阴道流血等。
1.4 统计学处理
2 结果
2.1 治疗前后患儿血清性激素水平变化情况
经过6个月的治疗，患儿血清LH、FSH水平均较治疗前降低（P<0.05）。见表1。
2.2 治疗前后子宫大小、卵巢体积及骨龄指数的变化
经过6个月的治療，患儿子宫大小及骨龄指数较治疗前无明显变化（P>0.05）；但治疗6月后卵巢容积较治疗前明显减小（P<0.05）。见表2。
2.3 不良反应
在6个月的治疗过程中，1例患儿出现乳房处胀痛，3天后自行缓解；1例患儿用药第一针后出现少量的阴道出血，随后几个月未再发生，均考虑为此药物的“点火效应”，总体不良反应发生率为10 %（2/20）。
3 讨论
目前由于人们饮食习惯、生活结构等因素的改变，ICPP的发生率逐年增加，且发病年龄呈逐渐减小趋势，对儿童、家长及社会均造成严重负担。临床上ICPP以患儿更为多见，约占患儿性早熟的80 %～90 % [5]。ICPP的发生与中枢神经内分泌系统中与性腺发育有关的下丘脑-垂体-性腺轴过早启动有关[6]，过早的性激素分泌可以造成患儿乳房、生殖器的过早发育，以及月经等第二性征的提前出现[7]。
研究认为[8]，ICPP患儿的发育顺序与正常儿童发育一样，其仅是由于血清促性腺激素水平升提前达到青春期水平而使乳房发育、月经初潮及骨龄发育提前。由于性激素水平的升高，会明显缩短患儿正常的生长发育时间，进而加快患儿骨骼的闭合，最终导致成年后身高矮小[9]。有研究发现[10]，肥胖可增加ICPP的发生风险，本研究中的20例患儿，有5例肥胖，10例超重，与上述研究结果一致。 目前ICPP的治疗目的主要是通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，抑制垂体分泌促性腺激素，进而使卵巢的性激素分泌水平下降，以期控制第二性征出现、延缓骨骼过快成熟造成的成年身高矮小风险，并进一步改善患儿、家长的心理困扰。醋酸亮丙瑞林是一种GnRHa，其主要作用为抑制垂体分泌功能，通过降低促性腺激素水平使卵巢的激素水平随之降低。
本研究发现经过6个月的治疗，患儿血清LH、FSH基础值均较治疗前降低。提示醋酸亮丙瑞林治疗可明显降低患儿机体性激素水平。进一步分析发现治疗6月后卵巢容积较治疗前明显减小，但子宫大小及骨龄指数较治疗前无明显变化。提示醋酸亮丙瑞林在有效改善患儿性早熟特殊的情况，并未影响患儿正常的生长发育规律。章铭等[11]研究亦发现，给予醋酸亮丙瑞林治疗后患儿LH、FSH、生长速度均呈明显下降趋势，且预测终身高明显增长（P<0.05）；此外乳房明显回缩，Ⅳ期患儿明显减少，初潮患儿均停止月经来潮。与本研究结果一致。
本研究未发现患儿的子宫体积缩小至青春期前，分析认为可能与用药时间较短相关，因此需继续随访观察。
在6个月的治疗过程中，有一例患儿出现乳房胀痛、一例患儿出现阴道少量出血，分析原因可能为GnRHa开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多（也叫“点火效应”）[12]，使滤泡生长、囊泡形成有关。目前随着GnRHa治疗的延长，其远期不良反应被更多专家关注，特别是成年后的性功能方面[13]。此外，长期治疗增加多囊卵巢综合征的风险研究亦成为热点[14]，因此，GnRHa治疗的不良反应需要进一步大样本长期随访研究。
综上所述，醋酸亮丙瑞林治疗ICPP可以明显降低性激素水平，同时改善卵巢容积，且有较高安全性。
参考文献
[1] 王晋，罗红.儿童至青春期子宫卵巢超声测值及超声对性早熟的诊断价值[J].四川大学学报（医学版），2019，50（4）：583-587.
[2] Eugster EA.Update on Precocious Puberty in Girls[J]. J Pediatr Adolesc Gynecol， 2019，32（5）：455-459.
[3] 李文静，古建平，弓雪茹.醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂在中枢性性早熟患者中的应用效果及对胰岛素样生长因子-1的影响研究[J].山西职工医学院学报，2018，28（2）：46-48.
[4] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中枢性性早熟诊断与治疗共识[J].中华儿科杂志，2015，53（6）：412-418.
[5] 罗海伶，黄晓燕，谢蔓芳，等.注射用醋酸亮丙瑞林联合醋酸甲地孕酮片对性早熟女童血清激素水平及身高影响[J].临床军医杂志，2020，48（8）：930-931，934.
[6] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中枢性（真性）性早熟诊治指南[J].中华儿科杂志，2007，45（6）：426-427.
[7] 华英，杨箐岩，刘戈力，等.骨龄指数在儿童性早熟诊断中的临床意义[J].天津医药，2012，40（5）：430-432.
[8] 尤萧萌，单川，沈秀华.儿童肥胖与性早熟的研究进展[J].上海交通大学学报（医学版），2012，32（2）：949-950.
[9] 鱼建飞，马晓鹏，梅林华，等.特发性性早熟患儿治疗前后血清性激素及IGF-1水平的研究[J].中国性科学，2017，26（4）：81-84.
[10] 魏苗苗.醋酸曲普瑞林治疗女性中枢性早熟的效果与安全性探讨[J].中国当代医药，2018，25（11）：136-138.
[1 1 ] 章铭，沈文霞，醋酸曲谱瑞林与醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗特发性中枢性早熟临床效果比较[J]，2017，26（9），597-599.
[12] 朱利飞，汪越君，陈英，等.盆腔超声在促性腺激素释放激素类似物治疗特发性中枢性性早熟患儿中的参数特征及其临床价值分析[J].中国性科学，2018，27（2）：60-63.
[13] 倪繼红，肖园，王伟，等.GnRHa治疗女性中枢性性早熟疗效及不良反应观察[J].临床儿科杂志，2010，28（4）：384-387.
[14] 师美玲，薛丹，王磊，等.醋酸亮丙瑞林对不同体质量中枢性性早熟患儿的影响[J].中国药物与临床，2017，17（9）：1362-1364.
【关键词】特发性中枢性性早熟；醋酸亮丙瑞林；临床疗效；安全性
【中图分类号】R725.8 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）08-0008-02
临床上患儿性早熟主要是指8岁前乳房发育或10岁前月经初潮，研究发现，性早熟的发病率约为1/5000～1/10000[1]。特发性性早熟（ICPP）临床上又称为中枢性性早熟，主要是由于下丘脑的敏感性降低，特别是对性激素的负反馈不敏感，进而使促性腺激素释放激素过早分泌增加，是女性患儿性早的最常见病因[2]。临床上ICPP的主要危害是由于生长期缩短造成的患儿成年身高较低。
此外，性早熟患儿过早的性特征亦可能造成患儿心理困扰，甚至发生心理障碍，对患儿、家庭及社会均造成不同程度负担。目前临床上ICPP的主要治疗方案为通过促性腺激素释放激素激活剂（GnRHa）的竞争抑制降低性激素分泌，抑制垂体-性腺轴功能，进而减少性激素分泌[3]。醋酸亮丙瑞林是目前临床上用于治疗子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤等疾病的GnRHa，其同样可用于治疗ICPP。为此，本研究探讨醋酸亮丙瑞林治疗ICPP的疗效，比较治疗前及治疗6月后骨龄指数、性激素、子宫大小、卵巢容积的变化以及不良反应发生的情况。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2019年10月至2020年12月在我科就诊的20例诊断为ICPP的患儿为研究对象。年龄在7～10 （8.35±1.09）岁，病程4～12月（7.60±2.56）月；青春期发育程度Tanner分期：B2期、B3期分别为8例，B4期为4例；体质量指数（BMI）正常者5例，肥胖者5例，超重者10例。
纳入标准：（1）诊断符合《中枢性（真性）性早熟诊治指南》[4]；（2）临床表现为8岁前乳房发育或10岁前月经初潮；（3）骨龄与实际年龄相差>1岁。
排除标准：（1）合并影响患儿生殖发育的疾病（诸如甲状腺功能低下、营养不良、侏儒、泌尿生殖系统发育不良）等；（2）明确为继发性性早熟合并严重脏器疾病的患儿；（3）依从性差不能遵医嘱完成治疗者。
1.2 研究方法
所有患儿均给予醋酸亮丙瑞林微球（上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852，规格3.75 mg）皮下注射治疗：具体方法如下。
（1）第一针剂量为3.75 mg，对于性发育进展迅速或已经来月经的患儿，首剂14 d后加强一针。
（2）从第2个月开始，对于体重≤30 kg者按60～100μg/kg进行皮下注射治疗，对于体重>30 kg者按3.75 mg行皮下注射治疗，两者间隔时间均为28 d。6个月一个疗程。
1.3 观察指标
（1）于治疗前及治疗后6月采用放射免疫法检测血清LH和FSH的水平变化。
（2）于治疗前、治疗6月后进行B超检查，记录子宫大小和卵巢体积，记录患儿骨龄并计算骨龄指数（骨龄/实际年龄）。
（3）记录治疗过程中患儿出现的不良反应，包括乳房肿胀、阴道流血等。
1.4 统计学处理
2 结果
2.1 治疗前后患儿血清性激素水平变化情况
经过6个月的治疗，患儿血清LH、FSH水平均较治疗前降低（P<0.05）。见表1。
2.2 治疗前后子宫大小、卵巢体积及骨龄指数的变化
经过6个月的治療，患儿子宫大小及骨龄指数较治疗前无明显变化（P>0.05）；但治疗6月后卵巢容积较治疗前明显减小（P<0.05）。见表2。
2.3 不良反应
在6个月的治疗过程中，1例患儿出现乳房处胀痛，3天后自行缓解；1例患儿用药第一针后出现少量的阴道出血，随后几个月未再发生，均考虑为此药物的“点火效应”，总体不良反应发生率为10 %（2/20）。
3 讨论
目前由于人们饮食习惯、生活结构等因素的改变，ICPP的发生率逐年增加，且发病年龄呈逐渐减小趋势，对儿童、家长及社会均造成严重负担。临床上ICPP以患儿更为多见，约占患儿性早熟的80 %～90 % [5]。ICPP的发生与中枢神经内分泌系统中与性腺发育有关的下丘脑-垂体-性腺轴过早启动有关[6]，过早的性激素分泌可以造成患儿乳房、生殖器的过早发育，以及月经等第二性征的提前出现[7]。
研究认为[8]，ICPP患儿的发育顺序与正常儿童发育一样，其仅是由于血清促性腺激素水平升提前达到青春期水平而使乳房发育、月经初潮及骨龄发育提前。由于性激素水平的升高，会明显缩短患儿正常的生长发育时间，进而加快患儿骨骼的闭合，最终导致成年后身高矮小[9]。有研究发现[10]，肥胖可增加ICPP的发生风险，本研究中的20例患儿，有5例肥胖，10例超重，与上述研究结果一致。 目前ICPP的治疗目的主要是通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，抑制垂体分泌促性腺激素，进而使卵巢的性激素分泌水平下降，以期控制第二性征出现、延缓骨骼过快成熟造成的成年身高矮小风险，并进一步改善患儿、家长的心理困扰。醋酸亮丙瑞林是一种GnRHa，其主要作用为抑制垂体分泌功能，通过降低促性腺激素水平使卵巢的激素水平随之降低。
本研究发现经过6个月的治疗，患儿血清LH、FSH基础值均较治疗前降低。提示醋酸亮丙瑞林治疗可明显降低患儿机体性激素水平。进一步分析发现治疗6月后卵巢容积较治疗前明显减小，但子宫大小及骨龄指数较治疗前无明显变化。提示醋酸亮丙瑞林在有效改善患儿性早熟特殊的情况，并未影响患儿正常的生长发育规律。章铭等[11]研究亦发现，给予醋酸亮丙瑞林治疗后患儿LH、FSH、生长速度均呈明显下降趋势，且预测终身高明显增长（P<0.05）；此外乳房明显回缩，Ⅳ期患儿明显减少，初潮患儿均停止月经来潮。与本研究结果一致。
本研究未发现患儿的子宫体积缩小至青春期前，分析认为可能与用药时间较短相关，因此需继续随访观察。
在6个月的治疗过程中，有一例患儿出现乳房胀痛、一例患儿出现阴道少量出血，分析原因可能为GnRHa开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多（也叫“点火效应”）[12]，使滤泡生长、囊泡形成有关。目前随着GnRHa治疗的延长，其远期不良反应被更多专家关注，特别是成年后的性功能方面[13]。此外，长期治疗增加多囊卵巢综合征的风险研究亦成为热点[14]，因此，GnRHa治疗的不良反应需要进一步大样本长期随访研究。
综上所述，醋酸亮丙瑞林治疗ICPP可以明显降低性激素水平，同时改善卵巢容积，且有较高安全性。
参考文献
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[9] 鱼建飞，马晓鹏，梅林华，等.特发性性早熟患儿治疗前后血清性激素及IGF-1水平的研究[J].中国性科学，2017，26（4）：81-84.
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[1 1 ] 章铭，沈文霞，醋酸曲谱瑞林与醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗特发性中枢性早熟临床效果比较[J]，2017，26（9），597-599.
[12] 朱利飞，汪越君，陈英，等.盆腔超声在促性腺激素释放激素类似物治疗特发性中枢性性早熟患儿中的参数特征及其临床价值分析[J].中国性科学，2018，27（2）：60-63.
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