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【摘 要】 目的：观察双骨三子胶囊联合塞来昔布胶囊（西乐葆）治疗膝骨关节炎的临床疗效。方法：选择膝骨关节炎患者70例，随机分为对照组与治疗组各35例，治疗组采用双骨三子胶囊联合塞来昔布胶囊治疗，对照组采用仅采用塞来昔布胶囊，共治疗4周。每2周评估骨关节炎指数（WOMAC）和膝关节疼痛评分（VAS），统计两组临床不良反应发生情况，对比治疗4周后两组血清细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和MMP-13水平变化情况。结果：治疗4周后，治疗组WOMAC和VAS指标优于对照组，两组有统计学差异（P<0.05）。两组均没有发现严重不良事件。治疗组血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平显著低于对照组（P<0.05）。结论：双骨三子胶囊联合塞来昔布胶囊治疗膝骨关节炎患者疗效优于单用塞来昔布胶囊，安全性好，且可有效抑制血清细胞因子水平，值得临床推广应用。
【关键词】 膝骨关节炎;塞来昔布;双骨三子胶囊;血清细胞因子
【中图分类号】R684 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2019）10-0106-04
Effect of Shuanggusanzi Capsule Combined with Celecoxib on 35 Cases of Knee Osteoarthritis
HE Xiaoyu1 LAI Xuxiao2 ZHONG Chunyue2
1.Guangzhou Panyu Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 511400，China; 2.Blood Center of Panyu District， Guangzhou 440100，China
Abstract： Objective To investigate the effect of Shuanggusanzi Capsule combined with celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis and its effect on serum cytokines. Methods 70 patients with knee osteoarthritis were divided into two groups：the control group and the treatment group （n=35/group）. The treatment group was treated with Shuanggusanzi combined with celecoxib，and the control group only received celecoxib，for a total of 4 weeks’ treatment. The osteoarthritis index （WOMAC） and knee pain score （VAS） were assessed every 2 weeks，and the incidence of clinical adverse events was statistically analyzed. Serum levels of IL-1β，IL-6，tumor necrosis factor-α （TNF-α） and MMP-13 in the two groups were detected after 4 weeks’ treatment. Results After 4 weeks of treatment，WOMAC and VAS in the treatment group were superior to those in the control group，with significant differences between the two groups. Serious adverse events were not found in both groups. The levels of serum cytokines IL-1β，IL-6，TNF-α and MMP-13 in the treatment group were significantly lower than those in the control group. Conclusion Shuanggusanzi capsule combined with celecoxib capsules is superior to celecoxib alone in the treatment of knee osteoarthritis， which is safe and can effectively inhibit the level of serum cytokines. It is worthy of clinical application.
Key words：Knee Osteoarthritis; Celecoxib; Shuanggusanzi Capsule; Serum Cytokines
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是最常见的一类关节炎[1]。膝关节OA是造成致残、机体功能受限和医疗保健增加的主要原因[2]，而对老年人的影响最為突出[3]。现在认为，关节炎症不仅引起OA临床症状的疼痛和僵硬，而且还可导致结构性损伤，包括软骨退化[4-5]。常用止痛药如非甾体抗炎药（NSAIDS）通常用于治疗OA[6-7]，但这些药物潜在的严重不良反应限制了其长期应用。尽管选择性NSAIDS如塞来昔布降低了胃肠道副反应[8]，但仍有相当一部分患者治疗反应不佳。鉴于常规治疗的局限性，OA患者通常接受补充和替代医学如中医药治疗[9-10]。然而，中医药治疗OA功效的科学依据还需要进一步研究证实。本课题目的在于观察双骨三子胶囊联合塞来昔布治疗膝骨关节炎患者的疗效及对其血清细胞因子的影响。 1 资料与方法
1.1一般资料 选择2016年1月至2017年3月间在番禺区中医院门诊符合入选标准的OA患者70例，将其随机分为对照组与治疗组各35例，两组患者在年龄、性别、病程、性别比、病程、体重指数（BMI）及基线骨关节炎指数（WOMAC）和膝关节疼痛评分（VAS）評价方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 诊断标准 符合符合美国风湿病学会膝关节OA诊断标准[11];无严重合并疾病，无已知的药物过敏，愿意给予书面知情同意书和意愿参与。本研究经过本院伦理委员会批准并经过患者知情同意。
1.3 排除标准 1月内服用过非甾体抗炎药（NSAIDS）、类固醇激素、氨基葡萄糖、透明质酸钠等，合并严重胃肠道疾患如活动性消化性溃疡、严重的心血管疾病、其他自身免疫性疾病、感染或肿瘤性疾病。
1.4 治疗方法 对照组口服塞来昔布胶囊（西乐葆，规格：0.2g×6粒/盒，辉瑞制药有限公司） 1粒/次，1次/d。治疗组在对照组基础上口服双骨三子胶囊[山西迈迪制药有限公司，规格：0.3g×12粒×2板/盒，成分：土鳖虫、骨碎补、自然铜（煅）、黄芪、当归、血竭、大黄、乳香（制）、没药（制）、狗骨、韭菜子、甜瓜子、黄瓜子]3粒/次，3次/d。两组均持续治疗4周。
1.5 观察指标及疗效判定 两组治疗后第2周和第4周评估WOMAC评分和膝关节疼痛VAS评分[12-13]。WOMAC评分是卫生专业标准化问卷集，用于评估膝关节OA患者的状况，包括关节疼痛（得分范围0～20）、僵硬（得分范围为0～8）、躯体功能（得分范围为0～68）三个方面。VAS评分为0mm（无疼痛）至100mm（疼痛最严重）。
1.6 安全性评价 记录所有受试者每次访问期间治疗期间的不良事件。安全性将通过对所有受试者的以下测试进行评估：体格检查（温度、呼吸、心率、血压、身高和体重），血细胞计数，尿常规分析，粪便检查和隐血试验，肝功能（ALT、AST），碱性磷酸酶（ALP），血清总胆红素（STB），肾功能（肌酐Cr）和心电图（ECG）。
1.7 血清标本的采集和检测 所有患者治疗结束时均抽取空腹静脉血5mL，立即离心，留取上清液分装于Eppendorf管中，置-80℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA，试剂盒购自RD System公司）检测血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平。
1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据统计学处理，计量资料用均数加减标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用百分率（%）表示，用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 治疗后第2周和第4周评估WOMAC评分和膝关节疼痛VAS评分。依据WOMAC和VAS指标，尽管治疗组和对照组在第2周时无明显差异，但在第4周治疗终点时发现治疗组在改善WOMAC疼痛评分和躯体功能以及膝关节疼痛评分VAS方面均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.2 安全性比较 两组均无严重不良事件发生，观察到的不良事件包括恶心、腹胀、食欲不振、腹泻和一过性皮疹，经对症处理后均完全改善。治疗组不良反应总发生率为16.7%，对照组为13.3%，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 两组细胞因子水平比较 为进一步研究双骨三子胶囊对血清细胞因子可能的影响，笔者测定了两组治疗4周后患者血清细胞因子水平。结果发现：治疗组血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结果提示双骨三子胶囊可能通过抑制细胞因子产生治疗作用。见表3。
3 讨论
骨关节炎作为一种老年病，在临床上可选择的有效药物很少，而中医药在治疗方面可能存在很大的潜力。双骨三子胶囊是临床上经常使用的中成药，具有活血散瘀，消肿止痛的作用，副作用少。研究结果显示治疗4周后治疗组WOMAC和VAS指标优于对照组，两组有统计学差异（P<0.05）。两组均没有发现严重不良事件。治疗组血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平显著低于对照组（P<0.05）。这些数据说明双骨三子胶囊联合塞来昔布胶囊治疗膝骨关节炎疗效优于单用塞来昔布胶囊，安全性好，且可有效抑制血清细胞因子水平。根据本研究结果，笔者推荐双骨三子胶囊作为治疗膝关节OA的辅助药物。
过去研究一致认为OA是一种退行性病变，而近年来利用MRI、超声、组织化学和生物标志物的研究资料显示炎症及炎症细胞因子在OA中起重要作用，这是对OA发病机制认识的重大转变[14]。多种细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13都是机体免疫系统调节骨代谢的主要介质，炎症细胞因子刺激脂肪细胞合成神经肽，如物质P和神经生长因子，对调节软骨体内平衡至关重要，也是引起OA疼痛的主要因素[15]。IL-1β除了引起基底膜细胞外基质合成减少还会诱导金属蛋白酶（MMPs）合成，如MMP-13，其对软骨成分具有破坏作用[16]。在关节细胞中，IL-1β能够以自分泌的方式诱导其自身的分泌，以刺激其他细胞因子的合成，例如TNFα，IL-6等因子[17]。IL-1β协同TNF-α诱导iNOS，COX-2和PGE2合成，参与OA炎症反应，引起软骨基质破坏[18-19]。MMP-13在OA中促进软骨和骨骼中II型胶原蛋白降解，导致软骨细胞破坏，最终导致OA病情的进展，而MMP-13抑制剂治疗OA已经处于临床试验阶段[20]。因此，IL-1β、IL-6、TNF-α和 MMP-13等细胞因子已经作为OA 治疗研究的重要靶点。本研究发现治疗组血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和 MMP-13水平显著低于对照组，这些结果提示双骨三子胶囊可能通过抑制炎症细胞因子起治疗作用。 塞來昔布是特异性地抑制环氧化酶-2（COX-2）的新型化合物：炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性介质的合成和聚积，引起炎症和疼痛，塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，起到抗炎止痛的作用[21]。
既往对双骨三子胶囊联合补肾健骨胶囊治疗骨质疏松性骨折的临床疗效研究表明，双骨三子胶囊治疗骨质疏松性骨折能促进骨折的愈合，缩短骨折愈合时间，增加骨密度，减轻疼痛，并能调节患者ALP、BGP、BMP-2水平[22]。本次研究表明，双骨三子胶囊在人体中是安全的，耐受性良好，联合塞来昔布治疗没有引起任何严重的不良事件。尽管通过笔者研究证实双骨三子胶囊在OA中的抗炎止痛作用，但仍然需要更深入的研究来评估中药治疗OA的疗效。
参考文献
[1]Gill SV， Hicks GE， Zhang Y， et al.The association of waist circumference with walking difficulty among adults with or at risk of knee osteoarthritis：the Osteoarthritis Initiative [J].Osteoarthritis Cartilage，2017，25（1）：60-66.
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[3]Cross M，Smith E，Hoy D，et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis：estimates from the Global Burden of Disease 2010 study[J]. Ann Rheum Dis，2014，73 （7）：1323-1330.
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【关键词】 膝骨关节炎;塞来昔布;双骨三子胶囊;血清细胞因子
【中图分类号】R684 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2019）10-0106-04
Effect of Shuanggusanzi Capsule Combined with Celecoxib on 35 Cases of Knee Osteoarthritis
HE Xiaoyu1 LAI Xuxiao2 ZHONG Chunyue2
1.Guangzhou Panyu Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 511400，China; 2.Blood Center of Panyu District， Guangzhou 440100，China
Abstract： Objective To investigate the effect of Shuanggusanzi Capsule combined with celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis and its effect on serum cytokines. Methods 70 patients with knee osteoarthritis were divided into two groups：the control group and the treatment group （n=35/group）. The treatment group was treated with Shuanggusanzi combined with celecoxib，and the control group only received celecoxib，for a total of 4 weeks’ treatment. The osteoarthritis index （WOMAC） and knee pain score （VAS） were assessed every 2 weeks，and the incidence of clinical adverse events was statistically analyzed. Serum levels of IL-1β，IL-6，tumor necrosis factor-α （TNF-α） and MMP-13 in the two groups were detected after 4 weeks’ treatment. Results After 4 weeks of treatment，WOMAC and VAS in the treatment group were superior to those in the control group，with significant differences between the two groups. Serious adverse events were not found in both groups. The levels of serum cytokines IL-1β，IL-6，TNF-α and MMP-13 in the treatment group were significantly lower than those in the control group. Conclusion Shuanggusanzi capsule combined with celecoxib capsules is superior to celecoxib alone in the treatment of knee osteoarthritis， which is safe and can effectively inhibit the level of serum cytokines. It is worthy of clinical application.
Key words：Knee Osteoarthritis; Celecoxib; Shuanggusanzi Capsule; Serum Cytokines
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是最常见的一类关节炎[1]。膝关节OA是造成致残、机体功能受限和医疗保健增加的主要原因[2]，而对老年人的影响最為突出[3]。现在认为，关节炎症不仅引起OA临床症状的疼痛和僵硬，而且还可导致结构性损伤，包括软骨退化[4-5]。常用止痛药如非甾体抗炎药（NSAIDS）通常用于治疗OA[6-7]，但这些药物潜在的严重不良反应限制了其长期应用。尽管选择性NSAIDS如塞来昔布降低了胃肠道副反应[8]，但仍有相当一部分患者治疗反应不佳。鉴于常规治疗的局限性，OA患者通常接受补充和替代医学如中医药治疗[9-10]。然而，中医药治疗OA功效的科学依据还需要进一步研究证实。本课题目的在于观察双骨三子胶囊联合塞来昔布治疗膝骨关节炎患者的疗效及对其血清细胞因子的影响。 1 资料与方法
1.1一般资料 选择2016年1月至2017年3月间在番禺区中医院门诊符合入选标准的OA患者70例，将其随机分为对照组与治疗组各35例，两组患者在年龄、性别、病程、性别比、病程、体重指数（BMI）及基线骨关节炎指数（WOMAC）和膝关节疼痛评分（VAS）評价方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 诊断标准 符合符合美国风湿病学会膝关节OA诊断标准[11];无严重合并疾病，无已知的药物过敏，愿意给予书面知情同意书和意愿参与。本研究经过本院伦理委员会批准并经过患者知情同意。
1.3 排除标准 1月内服用过非甾体抗炎药（NSAIDS）、类固醇激素、氨基葡萄糖、透明质酸钠等，合并严重胃肠道疾患如活动性消化性溃疡、严重的心血管疾病、其他自身免疫性疾病、感染或肿瘤性疾病。
1.4 治疗方法 对照组口服塞来昔布胶囊（西乐葆，规格：0.2g×6粒/盒，辉瑞制药有限公司） 1粒/次，1次/d。治疗组在对照组基础上口服双骨三子胶囊[山西迈迪制药有限公司，规格：0.3g×12粒×2板/盒，成分：土鳖虫、骨碎补、自然铜（煅）、黄芪、当归、血竭、大黄、乳香（制）、没药（制）、狗骨、韭菜子、甜瓜子、黄瓜子]3粒/次，3次/d。两组均持续治疗4周。
1.5 观察指标及疗效判定 两组治疗后第2周和第4周评估WOMAC评分和膝关节疼痛VAS评分[12-13]。WOMAC评分是卫生专业标准化问卷集，用于评估膝关节OA患者的状况，包括关节疼痛（得分范围0～20）、僵硬（得分范围为0～8）、躯体功能（得分范围为0～68）三个方面。VAS评分为0mm（无疼痛）至100mm（疼痛最严重）。
1.6 安全性评价 记录所有受试者每次访问期间治疗期间的不良事件。安全性将通过对所有受试者的以下测试进行评估：体格检查（温度、呼吸、心率、血压、身高和体重），血细胞计数，尿常规分析，粪便检查和隐血试验，肝功能（ALT、AST），碱性磷酸酶（ALP），血清总胆红素（STB），肾功能（肌酐Cr）和心电图（ECG）。
1.7 血清标本的采集和检测 所有患者治疗结束时均抽取空腹静脉血5mL，立即离心，留取上清液分装于Eppendorf管中，置-80℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA，试剂盒购自RD System公司）检测血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平。
1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据统计学处理，计量资料用均数加减标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用百分率（%）表示，用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 治疗后第2周和第4周评估WOMAC评分和膝关节疼痛VAS评分。依据WOMAC和VAS指标，尽管治疗组和对照组在第2周时无明显差异，但在第4周治疗终点时发现治疗组在改善WOMAC疼痛评分和躯体功能以及膝关节疼痛评分VAS方面均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.2 安全性比较 两组均无严重不良事件发生，观察到的不良事件包括恶心、腹胀、食欲不振、腹泻和一过性皮疹，经对症处理后均完全改善。治疗组不良反应总发生率为16.7%，对照组为13.3%，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 两组细胞因子水平比较 为进一步研究双骨三子胶囊对血清细胞因子可能的影响，笔者测定了两组治疗4周后患者血清细胞因子水平。结果发现：治疗组血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结果提示双骨三子胶囊可能通过抑制细胞因子产生治疗作用。见表3。
3 讨论
骨关节炎作为一种老年病，在临床上可选择的有效药物很少，而中医药在治疗方面可能存在很大的潜力。双骨三子胶囊是临床上经常使用的中成药，具有活血散瘀，消肿止痛的作用，副作用少。研究结果显示治疗4周后治疗组WOMAC和VAS指标优于对照组，两组有统计学差异（P<0.05）。两组均没有发现严重不良事件。治疗组血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13水平显著低于对照组（P<0.05）。这些数据说明双骨三子胶囊联合塞来昔布胶囊治疗膝骨关节炎疗效优于单用塞来昔布胶囊，安全性好，且可有效抑制血清细胞因子水平。根据本研究结果，笔者推荐双骨三子胶囊作为治疗膝关节OA的辅助药物。
过去研究一致认为OA是一种退行性病变，而近年来利用MRI、超声、组织化学和生物标志物的研究资料显示炎症及炎症细胞因子在OA中起重要作用，这是对OA发病机制认识的重大转变[14]。多种细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13都是机体免疫系统调节骨代谢的主要介质，炎症细胞因子刺激脂肪细胞合成神经肽，如物质P和神经生长因子，对调节软骨体内平衡至关重要，也是引起OA疼痛的主要因素[15]。IL-1β除了引起基底膜细胞外基质合成减少还会诱导金属蛋白酶（MMPs）合成，如MMP-13，其对软骨成分具有破坏作用[16]。在关节细胞中，IL-1β能够以自分泌的方式诱导其自身的分泌，以刺激其他细胞因子的合成，例如TNFα，IL-6等因子[17]。IL-1β协同TNF-α诱导iNOS，COX-2和PGE2合成，参与OA炎症反应，引起软骨基质破坏[18-19]。MMP-13在OA中促进软骨和骨骼中II型胶原蛋白降解，导致软骨细胞破坏，最终导致OA病情的进展，而MMP-13抑制剂治疗OA已经处于临床试验阶段[20]。因此，IL-1β、IL-6、TNF-α和 MMP-13等细胞因子已经作为OA 治疗研究的重要靶点。本研究发现治疗组血清细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和 MMP-13水平显著低于对照组，这些结果提示双骨三子胶囊可能通过抑制炎症细胞因子起治疗作用。 塞來昔布是特异性地抑制环氧化酶-2（COX-2）的新型化合物：炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性介质的合成和聚积，引起炎症和疼痛，塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，起到抗炎止痛的作用[21]。
既往对双骨三子胶囊联合补肾健骨胶囊治疗骨质疏松性骨折的临床疗效研究表明，双骨三子胶囊治疗骨质疏松性骨折能促进骨折的愈合，缩短骨折愈合时间，增加骨密度，减轻疼痛，并能调节患者ALP、BGP、BMP-2水平[22]。本次研究表明，双骨三子胶囊在人体中是安全的，耐受性良好，联合塞来昔布治疗没有引起任何严重的不良事件。尽管通过笔者研究证实双骨三子胶囊在OA中的抗炎止痛作用，但仍然需要更深入的研究来评估中药治疗OA的疗效。
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