论文部分内容阅读
随着社会的进步，现代女性的生育年龄逐渐推迟，这本不是什么特别让人难以理解的事情。遗憾的是，我们发现，在临床上有一些年轻女性在被确诊为乳腺癌时，尚未完成生育计划。这意味着，这些年轻的乳腺癌患者在面临乳腺癌带来的沉重打击同时，还将面临“生”还是“不生”孩子等问题的困扰。
治疗后生育：不增加乳腺癌复发风险
患了乳腺癌后生育孩子，是否会增加乳腺癌复发风险？这是有生育意愿的年轻乳腺癌患者最为关心和担心的话题。早期观点认为，生育会增加乳腺癌患者的复发风险。因为60%～75%的患者为激素受体阳性乳腺癌。这类患者在妊娠时，其雌、孕激素水平升高，会促进乳腺癌细胞的生长，导致乳腺癌病情进展，继而对患者的远期生存产生不利影响。此后，随着新的研究不断推进，人们认识到，实际情况并非如此。有研究者对1970～2009年间14项相关研究进行分析发现，与未生育的患者相比，确诊乳腺癌后生育的患者，死亡风险降低41%。对于这项结论，有学者将其归结为“健康母亲”效应（“健康母亲”指肿瘤分期早、术后康复好且估计生存期长的患者），即“健康母亲”更倾向于选择生育。
那么，究竟是生育不影响患者的复发与生存，还是“健康母亲效应”干扰了我们的判断？比利时研究团队的研究成果回答了这一问题。该研究对生育患者与未生育患者的年龄、肿瘤分期以及乳腺癌治疗方法进行了匹配，排除了“健康母亲”对结果的影响后发现，生育并不增加患者的复发风险，反而可以降低患者的死亡风险，且该研究还分别对激素受体阳性与阴性的患者进行分析，发现无论激素受体状态如何，生育均不增加患者的复发风险。
需要强调的是，虽然目前仍缺乏确切证据来评价生育对乳腺癌患者预后的影响，但既有的研究成果证实：生育不会增加乳腺癌患者的复发风险，而且还有可能降低她们的死亡风险。这个研究，让有生育意愿的乳腺癌患者和家属吃了颗“定心丸”。
保存生育能力：避免用损伤卵巢药物 辅助生殖技术
目前，治疗乳腺癌的方法主要是手术、化疗、放疗以及靶向治疗等。这些治疗方法或多或少会对患者的生育能力造成一定影响。因此，医生在治疗前或治疗期间会尽可能采取一些措施，保护有生育意愿患者的生育能力。当然，这些患者也可以借助辅助生殖技术以及应用促性腺激素释放激素类似物，获得健康的宝宝。
1.避免使用损伤卵巢功能药物
化疗杀伤乳腺癌细胞的同时也会损伤正常组织细胞，包括卵巢组织，严重者引起卵巢功能衰竭。乳腺癌常用的化疗药物中，烷化剂对卵巢功能的损害较大，代表药物为环磷酰胺。环磷酰胺通过直接损伤卵母细胞及生长活跃的细胞而导致患者卵巢功能减退，出现化疗诱导闭经。研究表明，接受环磷酰胺治疗的患者发生化疗诱导闭经的概率为15%～75%，而化疗方案中不含环磷酰胺的患者发生化疗诱导闭经的概率仅有9%。其他乳腺癌常用化疗药物，如蒽环类或铂类引起卵巢功能损害的风险相对较小；目前暂无证据提示紫杉类药物对卵巢功能的影响。因此，在为希望保留生育能力的患者制定化疗方案时，应考虑到烷化剂类化疗药物对卵巢功能的影响。
目前，乳腺癌辅助治疗中常用药物还有内分泌治疗药物三苯氧胺、芳香化酶抑制剂以及靶向治疗药物曲妥珠单抗。没有证据表明，常规剂量应用这些药物会影响患者的生育能力。
2. 借助辅助生殖技术
生殖医学的发展使辅助生殖技术越来越多地应用于临床，成为保护患者生育能力的重要措施。常用方法有卵母细胞或胚胎冷冻保存，以及卵巢组织冷冻保存。
卵母细胞或胚胎冷冻保存 卵母细胞或胚胎冷冻保存是目前比较成熟、成功率较高的辅助生殖技术。该技术实施的首要步骤是使用促排卵药物获得卵母细胞。对于未婚且不愿接受捐赠精子的女性，可将卵母细胞直接冻存，需要时将其复苏，通过体外受精形成胚胎；而已婚女性或愿意接受捐赠精子的未婚女性可以选择完成卵母细胞体外受精，而后将胚胎冷冻保存。这两种方法中，胚胎冷冻保存最终的妊娠成功率更高，既往报道最高可达60%；卵母细胞冻存报道的最高妊娠成功率为47.8%。这是因为卵母细胞对温度变化敏感，在冷冻复苏过程中易出现损伤而导致妊娠失败，但随着冷冻方法的改进，冻存卵母细胞的存活率与妊娠成功率将得到提高。
值得关注的是，无论是卵母细胞冻存还是胚胎冻存，都需要使用促排卵药物获得卵母细胞，促排卵药物的应用是否会导致乳腺癌病情进展呢，尤其是激素受体阳性乳腺癌患者？答案是否定的。因为通过合理选择促排卵药物，可以规避疾病进展的风险。已有研究证实，使用乳腺癌内分泌治疗药物三苯氧胺或来曲唑进行促排卵，可获得与传统促排卵药物相同的效果，且不会增加疾病进展的风险，应成为乳腺癌患者的首选促排卵用药。另外一个需要关注的问题是，促排卵及获取卵母细胞需要一定时间，这可能会延迟乳腺癌的治疗，因而医生会合理规划治疗步骤，使有意愿保存生育能力的患者在乳腺癌手术前即开始促排卵及采集卵母细胞，避免延迟治疗对患者的预后产生不利影响。
卵巢组织冷冻保存 卵巢组织冷冻保存适用人群广，也是唯一适合儿童患者的方法，目前仍处于临床研究阶段。该技术是在患者接受抗肿瘤治疗前利用腔镜技术获取部分卵巢组织进行冷冻保存，需要时再将其解冻并通过手术移植回体内来保存生育能力的方法。优点是不需要促排卵、不延误乳腺癌治疗。但自体移植手术失败的风险、卵巢组织移植后坏死率高，以及卵巢组织冷冻尚无规范化方案等问题仍有待进一步解决。
尽管我们对乳腺癌药物治疗安全性的认识不断提高、辅助生殖技术也有了长足的发展，但美国Dana-Farber癌症研究所的调查数据显示：仍有51%的年轻患者担心乳腺癌治疗会对她们的生育能力产生影响，而仅有10%的患者会主动寻求保护生育能力的措施。我们相信随着医学科学的发展及医学科学知识的普及，越来越多的年轻乳腺癌患者将受益于优化的治疗方案与先进的辅助生殖技术，从而不再为生育问题所困扰。 3. 应用促性腺激素释放激素类似物
对于没有条件使用辅助生殖技术保护生育能力的患者，在化疗期间应用促性腺激素释放激素类似物保护卵巢功能，也是一种选择。促性腺激素释放激素类似物能够减少卵巢组织血供、抑制卵巢功能，从而减少卵母细胞暴露于化疗药物的机会，保护患者生育能力。2015年最新研究结果显示，化疗期间同时应用促性腺激素释放激素类似物，可使卵巢功能衰竭发生率降低14%，而且使用促性腺激素释放激素类似物的患者确诊后5年内妊娠率，比仅接受化疗的患者高8%。但既往也有多项研究结果显示，化疗期间应用促性腺激素释放激素类似物并不能降低卵巢功能衰竭发生风险。故关于促性腺激素释放激素类似物能否保护卵巢功能仍存在争议，临床应用时，医生会告知患者失败风险。
妊娠时机：避开复发高峰期
关于乳腺癌患者如何选择妊娠时机，目前还没有标准。但医生会结合患者年龄、肿瘤特点、抗肿瘤治疗进程以及治疗后卵巢功能恢复等情况综合考虑。当前，乳腺癌治疗已进入分子分型时代，即在临床实践中，医生会根据病理指标对患者进行分型从而制定个体化治疗方案。不同分子分型乳腺癌的复发模式与治疗策略不同，建议患者根据自己的乳腺癌类型与治疗情况进行选择。
1.激素受体阳性乳腺癌
激素受体阳性乳腺癌指免疫组织化学检测雌激素受体和（或）孕激素受体阳性的乳腺癌，此类患者有两个复发高峰，分别在术后1.5～2年和术后8～10年，故一般认为这类患者术后2年后妊娠比较稳妥。但激素受体阳性的年轻患者需要接受5～10年三苯氧胺内分泌治疗，三苯氧胺可引起胎儿颅面部及生殖道畸形，应于计划妊娠前2个月停用。如果患者选择在术后2～3年妊娠则需要中断三苯氧胺治疗，中断治疗会影响疗效，而且目前没有替代治疗措施可以消除其带来的不利影响。故医生通常会告知患者中断治疗的风险，并建议患者生育及哺乳后继续完成内分泌治疗。
2.HER2阳性乳腺癌与三阴性乳腺癌
HER2阳性患者（指免疫组织化学检测CerbB-2蛋白过度表达或荧光原位杂交技术（FISH）检测HER2基因扩增的乳腺癌）的复发高峰在术后2年内，三阴性乳腺癌患者（指免疫组织化学检测联合或不联合FISH检测确认雌激素受体、孕激素受体及HER2均阴性的乳腺癌）为术后2～3年。这两类患者术后大多需要接受化疗，HER2阳性患者还要接受靶向治疗。化疗药物对孕早期胎儿影响大，易导致胎儿畸形；也可以通过乳汁排泄，对新生儿造成影响。因而在选择妊娠时机时，除了避开复发高峰以外，妊娠与术后治疗之间也要有一定的时间间隔，以避免残留药物对胚胎或胎儿产生毒性作用。现在一般认为在化疗完成1年后妊娠较为安全。
靶向治疗药物曲妥珠单抗会导致羊水减少，引起新生儿肺发育不全、骨骼发育异常甚至死亡，因而建议患者靶向治疗期间避免妊娠。通常情况下，乳腺癌术后化疗与靶向治疗可在1年内完成，结合复发高峰时间，目前认为，HER2阳性乳腺癌患者在术后2年后，三阴性患者在术后2～3年后生育比较合适。
总之，随着乳腺癌治疗的发展、生殖医学技术的进步，部分年轻乳腺癌患者通过谨慎选择治疗药物与使用辅助生殖技术，能够成功保存生育能力，并在合适的妊娠时期健康生育，且不会出现乳腺癌复发。这些治疗策略的优化，将使越来越多的患者走出“生”还是“不生”的困扰，实现优生优育。
治疗后生育：不增加乳腺癌复发风险
患了乳腺癌后生育孩子，是否会增加乳腺癌复发风险？这是有生育意愿的年轻乳腺癌患者最为关心和担心的话题。早期观点认为，生育会增加乳腺癌患者的复发风险。因为60%～75%的患者为激素受体阳性乳腺癌。这类患者在妊娠时，其雌、孕激素水平升高，会促进乳腺癌细胞的生长，导致乳腺癌病情进展，继而对患者的远期生存产生不利影响。此后，随着新的研究不断推进，人们认识到，实际情况并非如此。有研究者对1970～2009年间14项相关研究进行分析发现，与未生育的患者相比，确诊乳腺癌后生育的患者，死亡风险降低41%。对于这项结论，有学者将其归结为“健康母亲”效应（“健康母亲”指肿瘤分期早、术后康复好且估计生存期长的患者），即“健康母亲”更倾向于选择生育。
那么，究竟是生育不影响患者的复发与生存，还是“健康母亲效应”干扰了我们的判断？比利时研究团队的研究成果回答了这一问题。该研究对生育患者与未生育患者的年龄、肿瘤分期以及乳腺癌治疗方法进行了匹配，排除了“健康母亲”对结果的影响后发现，生育并不增加患者的复发风险，反而可以降低患者的死亡风险，且该研究还分别对激素受体阳性与阴性的患者进行分析，发现无论激素受体状态如何，生育均不增加患者的复发风险。
需要强调的是，虽然目前仍缺乏确切证据来评价生育对乳腺癌患者预后的影响，但既有的研究成果证实：生育不会增加乳腺癌患者的复发风险，而且还有可能降低她们的死亡风险。这个研究，让有生育意愿的乳腺癌患者和家属吃了颗“定心丸”。
保存生育能力：避免用损伤卵巢药物 辅助生殖技术
目前，治疗乳腺癌的方法主要是手术、化疗、放疗以及靶向治疗等。这些治疗方法或多或少会对患者的生育能力造成一定影响。因此，医生在治疗前或治疗期间会尽可能采取一些措施，保护有生育意愿患者的生育能力。当然，这些患者也可以借助辅助生殖技术以及应用促性腺激素释放激素类似物，获得健康的宝宝。
1.避免使用损伤卵巢功能药物
化疗杀伤乳腺癌细胞的同时也会损伤正常组织细胞，包括卵巢组织，严重者引起卵巢功能衰竭。乳腺癌常用的化疗药物中，烷化剂对卵巢功能的损害较大，代表药物为环磷酰胺。环磷酰胺通过直接损伤卵母细胞及生长活跃的细胞而导致患者卵巢功能减退，出现化疗诱导闭经。研究表明，接受环磷酰胺治疗的患者发生化疗诱导闭经的概率为15%～75%，而化疗方案中不含环磷酰胺的患者发生化疗诱导闭经的概率仅有9%。其他乳腺癌常用化疗药物，如蒽环类或铂类引起卵巢功能损害的风险相对较小；目前暂无证据提示紫杉类药物对卵巢功能的影响。因此，在为希望保留生育能力的患者制定化疗方案时，应考虑到烷化剂类化疗药物对卵巢功能的影响。
目前，乳腺癌辅助治疗中常用药物还有内分泌治疗药物三苯氧胺、芳香化酶抑制剂以及靶向治疗药物曲妥珠单抗。没有证据表明，常规剂量应用这些药物会影响患者的生育能力。
2. 借助辅助生殖技术
生殖医学的发展使辅助生殖技术越来越多地应用于临床，成为保护患者生育能力的重要措施。常用方法有卵母细胞或胚胎冷冻保存，以及卵巢组织冷冻保存。
卵母细胞或胚胎冷冻保存 卵母细胞或胚胎冷冻保存是目前比较成熟、成功率较高的辅助生殖技术。该技术实施的首要步骤是使用促排卵药物获得卵母细胞。对于未婚且不愿接受捐赠精子的女性，可将卵母细胞直接冻存，需要时将其复苏，通过体外受精形成胚胎；而已婚女性或愿意接受捐赠精子的未婚女性可以选择完成卵母细胞体外受精，而后将胚胎冷冻保存。这两种方法中，胚胎冷冻保存最终的妊娠成功率更高，既往报道最高可达60%；卵母细胞冻存报道的最高妊娠成功率为47.8%。这是因为卵母细胞对温度变化敏感，在冷冻复苏过程中易出现损伤而导致妊娠失败，但随着冷冻方法的改进，冻存卵母细胞的存活率与妊娠成功率将得到提高。
值得关注的是，无论是卵母细胞冻存还是胚胎冻存，都需要使用促排卵药物获得卵母细胞，促排卵药物的应用是否会导致乳腺癌病情进展呢，尤其是激素受体阳性乳腺癌患者？答案是否定的。因为通过合理选择促排卵药物，可以规避疾病进展的风险。已有研究证实，使用乳腺癌内分泌治疗药物三苯氧胺或来曲唑进行促排卵，可获得与传统促排卵药物相同的效果，且不会增加疾病进展的风险，应成为乳腺癌患者的首选促排卵用药。另外一个需要关注的问题是，促排卵及获取卵母细胞需要一定时间，这可能会延迟乳腺癌的治疗，因而医生会合理规划治疗步骤，使有意愿保存生育能力的患者在乳腺癌手术前即开始促排卵及采集卵母细胞，避免延迟治疗对患者的预后产生不利影响。
卵巢组织冷冻保存 卵巢组织冷冻保存适用人群广，也是唯一适合儿童患者的方法，目前仍处于临床研究阶段。该技术是在患者接受抗肿瘤治疗前利用腔镜技术获取部分卵巢组织进行冷冻保存，需要时再将其解冻并通过手术移植回体内来保存生育能力的方法。优点是不需要促排卵、不延误乳腺癌治疗。但自体移植手术失败的风险、卵巢组织移植后坏死率高，以及卵巢组织冷冻尚无规范化方案等问题仍有待进一步解决。
尽管我们对乳腺癌药物治疗安全性的认识不断提高、辅助生殖技术也有了长足的发展，但美国Dana-Farber癌症研究所的调查数据显示：仍有51%的年轻患者担心乳腺癌治疗会对她们的生育能力产生影响，而仅有10%的患者会主动寻求保护生育能力的措施。我们相信随着医学科学的发展及医学科学知识的普及，越来越多的年轻乳腺癌患者将受益于优化的治疗方案与先进的辅助生殖技术，从而不再为生育问题所困扰。 3. 应用促性腺激素释放激素类似物
对于没有条件使用辅助生殖技术保护生育能力的患者，在化疗期间应用促性腺激素释放激素类似物保护卵巢功能，也是一种选择。促性腺激素释放激素类似物能够减少卵巢组织血供、抑制卵巢功能，从而减少卵母细胞暴露于化疗药物的机会，保护患者生育能力。2015年最新研究结果显示，化疗期间同时应用促性腺激素释放激素类似物，可使卵巢功能衰竭发生率降低14%，而且使用促性腺激素释放激素类似物的患者确诊后5年内妊娠率，比仅接受化疗的患者高8%。但既往也有多项研究结果显示，化疗期间应用促性腺激素释放激素类似物并不能降低卵巢功能衰竭发生风险。故关于促性腺激素释放激素类似物能否保护卵巢功能仍存在争议，临床应用时，医生会告知患者失败风险。
妊娠时机：避开复发高峰期
关于乳腺癌患者如何选择妊娠时机，目前还没有标准。但医生会结合患者年龄、肿瘤特点、抗肿瘤治疗进程以及治疗后卵巢功能恢复等情况综合考虑。当前，乳腺癌治疗已进入分子分型时代，即在临床实践中，医生会根据病理指标对患者进行分型从而制定个体化治疗方案。不同分子分型乳腺癌的复发模式与治疗策略不同，建议患者根据自己的乳腺癌类型与治疗情况进行选择。
1.激素受体阳性乳腺癌
激素受体阳性乳腺癌指免疫组织化学检测雌激素受体和（或）孕激素受体阳性的乳腺癌，此类患者有两个复发高峰，分别在术后1.5～2年和术后8～10年，故一般认为这类患者术后2年后妊娠比较稳妥。但激素受体阳性的年轻患者需要接受5～10年三苯氧胺内分泌治疗，三苯氧胺可引起胎儿颅面部及生殖道畸形，应于计划妊娠前2个月停用。如果患者选择在术后2～3年妊娠则需要中断三苯氧胺治疗，中断治疗会影响疗效，而且目前没有替代治疗措施可以消除其带来的不利影响。故医生通常会告知患者中断治疗的风险，并建议患者生育及哺乳后继续完成内分泌治疗。
2.HER2阳性乳腺癌与三阴性乳腺癌
HER2阳性患者（指免疫组织化学检测CerbB-2蛋白过度表达或荧光原位杂交技术（FISH）检测HER2基因扩增的乳腺癌）的复发高峰在术后2年内，三阴性乳腺癌患者（指免疫组织化学检测联合或不联合FISH检测确认雌激素受体、孕激素受体及HER2均阴性的乳腺癌）为术后2～3年。这两类患者术后大多需要接受化疗，HER2阳性患者还要接受靶向治疗。化疗药物对孕早期胎儿影响大，易导致胎儿畸形；也可以通过乳汁排泄，对新生儿造成影响。因而在选择妊娠时机时，除了避开复发高峰以外，妊娠与术后治疗之间也要有一定的时间间隔，以避免残留药物对胚胎或胎儿产生毒性作用。现在一般认为在化疗完成1年后妊娠较为安全。
靶向治疗药物曲妥珠单抗会导致羊水减少，引起新生儿肺发育不全、骨骼发育异常甚至死亡，因而建议患者靶向治疗期间避免妊娠。通常情况下，乳腺癌术后化疗与靶向治疗可在1年内完成，结合复发高峰时间，目前认为，HER2阳性乳腺癌患者在术后2年后，三阴性患者在术后2～3年后生育比较合适。
总之，随着乳腺癌治疗的发展、生殖医学技术的进步，部分年轻乳腺癌患者通过谨慎选择治疗药物与使用辅助生殖技术，能够成功保存生育能力，并在合适的妊娠时期健康生育，且不会出现乳腺癌复发。这些治疗策略的优化，将使越来越多的患者走出“生”还是“不生”的困扰，实现优生优育。