药物成瘾是一种慢性复发性脑病,不仅给成瘾者自身造成严重的精神和躯体损害,而且对社会进步和人类文明构成了重大威胁,是急需解决的重大医学和社会问题。但目前国内外尚无理想的抗成瘾防复吸有效药物及手段,而深入探讨成瘾的神经生物学机制为寻找精准的药物靶点和神经调控通路提供良好的理论基础。工欲善其事,必先利其器,因此模拟人类疾病的动物模型是研究疾病最有说服力的实验工具,不同于病因不明的精神类疾病,治疗成瘾的药物是正是由动物模型的研究发展而来。因此动物模型不仅要具有相当的表观效度,也必须具备预测效度。由此可见成瘾的动物模型和神经系统研究技术不仅能为研究成瘾的机制提供了良好的实验手段,同时也为发展治疗成瘾提供筛选平台。本课题组已成功搭建了完善的动物成瘾行为学及神经系统实时检测的技术平台。动物成瘾行为学平台主要包括大、小鼠条件性位置偏爱模型、行为敏化模型、大鼠静脉插管自身给药模型及脑电刺激奖赏模型,并且率先在国内建立了小鼠和非人灵长类自身给药模型。而以上模型能够不同程度反应成瘾的特性,自身给药模型是一个动物操作性条件反射模型,最大程度地模拟了人类从用药到成瘾的主观能动性;条件性位置偏爱模型侧重研究与成瘾相关学习记忆;行为敏化则反映了药物奖赏效应引起的神经系统发生一系列适应性改变后表现出的对药物及药物相关的刺激的反应性增强;脑电刺激奖赏模型则实验了清醒自由活动动物成瘾神经环路实时操控。因此通过多种特性的成瘾模型能更系统地阐明成瘾机制和筛选评价药物的效应。神经系统研究技术体系主要包括清醒动物微透析技术、光遗传学技术、化学遗传学技术以及光纤记录系统。以往对于神经环路的研究,主要采用电刺激和药理学干预的方法,但是电刺激信号无法对单一类型的神经元精准靶向,而药物存在起效慢以及靶向性和选择性差的缺点,二者均无法实现精确操控神经环路的要求。与传统实验技术相比,光遗传学和化学遗传学技术在研究神经环路方面具有以下优势:(1)实现毫秒级的神经元激活或抑制;(2)可通过采用特异性启动子的病毒表达系统或Cre动物在特定类型的神经元上,而实现对某一特定类型神经元的选择性激活或抑制;(3)实现刺激效果将沿着神经通路本身的传导方向传递,能精确描绘神经投射环路。光纤记录系统是指将基因编码的钙指示剂GCaMP6特异性地表达在特定神经元中,实时在线地记录清醒自由活动实验动物脑内的神经元何时何地发生放电,为观察成瘾动物的脑内神经活动提供了良好的实验工具。与此同时,我们将最具预测和表观效度的小鼠自身给药模型与清醒动物微透析技术,光遗传学化学遗传学以及光纤记录系统相融合。实现了由整体到局部,由宏观到微观地深入探讨调控成瘾发生、发展和复吸的神经生物学环路,为发现新药靶和研发候选药物提供理论基础。