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摘 要：本实验对罗红霉素合成工艺进行研究。最佳的工艺为采用无水碳酸钠为催化剂，反应温度为4摄氏度到6摄氏度，搅拌反应时间为40分钟，活性炭使用量为百分之一。本方法可靠、简单，可用于生产。
关键词：罗红霉素；合成；工艺
罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等[1-4]。罗红霉素体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强1-4倍。罗红霉素抗菌谱与红霉素相近，对金黄色葡萄球菌（MRsA除外）、消化球菌、消化链球菌、肺炎链球菌、C型链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、卡他摩拉菌（卡他球菌）、军团菌、痤疮丙酸杆菌等有较好的抗菌作用[5-9]。罗红霉素主要适应证为敏感菌所致的、上呼吸道感染、耳鼻喉感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮肤软组织感染，也可用于支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团病等[10-12]。本实验对罗红霉素合成工艺进行研究。
1 仪器与试药
1.1 仪器：Waters510高效液相色谱仪；N2000色谱工作站；B03001-004在线脱气机（上海笛柏实验设备有限公司）；Waters2487可变波长检测器。AS-01无油隔膜真空泵（北京优晟联合科技有限公司）；JΜLABO TW系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；RE-501旋转蒸发仪（深圳市朗诚实业有限公司）；Molchem化工行业用超纯水设备（上海摩勒科学仪器有限公司）；奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；DL-820E超声波清洗机（上海高创化学科技有限公司）；TΜ-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）。
1.2 试剂：红霉素肟（武汉鑫嘉林生物有限公司）、甲氧基乙氧基氯甲醚（广州市恒盛化工有限公司）、无水碳酸钠（扬州安平化工有限公司）、碳酸氢钠（南京盛庆和化工有限公司）、活性炭（扬州安平化工有限公司）、二甲基甲酰胺（广州市恒盛化工有限公司）、乙酸乙酯（南京盛庆和化工有限公司）、丙酮（南京盛庆和化工有限公司）、甲醇钠（廣州市恒盛化工有限公司）、三乙胺（广州市恒盛化工有限公司）、无水醋酸钠（南京盛庆和化工有限公司）。
2 实验方法
将红霉素肟溶于二百毫升二甲基甲酰胺中，加入催化剂，再缓慢加入MEMC溶液并搅拌，温度降至6摄氏度，反应2小时。反应完后倒入四百毫升乙酸乙酯与3%碳酸氢钠的混合液（体积比1：1）中，搅拌反应40分钟。反应结束分离出有机相，40摄氏度以下真空条件下蒸干溶剂，然后加入三百毫升丙酮溶解，再加入百分之一活性炭，搅拌半小时，过滤。5摄氏度搅拌下缓慢加入纯化水3000毫升，继续搅拌养晶30分钟，静止30分钟，过滤，真空条件下干燥得罗红霉素。
3 实验条件的优化
3.1 催化剂的选择
分别采用甲醇钠、三乙胺、无水醋酸钠、无水碳酸钠为催化剂。采用甲醇钠为催化剂时罗红霉素收率为百分之八十九点四；三乙胺为催化剂时罗红霉素收率为百分之八十一点三；无水醋酸钠为催化剂时罗红霉素收率为百分之八十五点三；无水碳酸钠为催化剂时罗红霉素收率为百分之九十点三。实验结果表明催化剂对罗红霉素的收率有影响。采用无水碳酸钠为催化剂时罗红霉素收率最高，所以采用无水碳酸钠为催化剂。
3.2 反应温度的选择
分别采用0摄氏度、2摄氏度、4摄氏度、6摄氏度、8摄氏度为反应温度。采用0摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之七十二点五；采用2摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之八十三点五；采用4摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用6摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用8摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之八十七点五。实验结果表明反应温度对罗红霉素的收率有影响。采用4摄氏度和6摄氏度为反应温度时罗红霉素收率最高，所以采用4摄氏度到6摄氏度为反应温度。
3.3 搅拌反应时间的选择
分别采用20分钟、30分钟、40分钟、50分钟为搅拌反应时间。采用20分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之七十七点六；采用30分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之八十二点五；采用40分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用50分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用60分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之九十点三。实验结果表明搅拌反应时间对罗红霉素的收率有影响。搅拌反应40分钟以后收率不再增加，所以采用40分钟为搅拌反应时间。
3.4 活性炭使用量的选择
分别采用活性炭使用量为千分之八、千分之十、千分之十二、千分之十四。采用活性炭使用量为千分之八时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用活性炭使用量为千分之十时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用活性炭使用量为千分之十二时罗红霉素收率为百分之八十九点二；采用活性炭使用量为千分之十四时罗红霉素收率为百分之八十八点九。实验结果表明活性炭使用量对罗红霉素的收率有影响。活性炭使用量大于千分之十以后收率开始降低，所以采用活性炭使用量为千分之十。
4 结论
最佳的工艺为采用无水碳酸钠为催化剂，反应温度为4摄氏度到6摄氏度，搅拌反应时间为40分钟，活性炭使用量为百分之一。本方法可靠、简单，可用于生产。
参考文献
[1]江美芳.罗红霉素的临床应用与不良反应[J].哈尔滨医药，2008（1）.
[2]张敬法，刘镜军，常思现.罗红霉素致严重不良反应2例[J].中国医院药学杂志，2003（12）.
[3]谢友红，王其南，陈林，蒋玉富，李崇智.罗红霉素治疗细菌性感染临床疗效观察[J].中国抗生素杂志，1996（5）.
[4]陈彩霞，张毅，巫翠萍.罗红霉素治疗解脲支原体感染性宫颈炎43例疗效观察[J].海南大学学报（自然科学版），2000（2）.
[5]曹雪莲，孙丽，徐发，张卓.罗红霉素的不良反应[J].中国现代药物应用，2009（4）.
[6]余明娟.罗红霉素治疗新生儿沙眼衣原体肺炎32例疗效观察[J].新医学，2001（6）.
[7]郭文琪.罗红霉素治疗女性泌尿生殖道衣原体与支原体感染65例[J].中国新药杂志，1999（10）.
[8]王锦玲，冯晓娟，孙丽，李艳丽，罗红霉素治疗急性呼吸道感染疗效观察[J].辽宁药物与临床，2000（4）.
[9]仲秋月，彭寿泉，马振芝.罗红霉素的应用与不良反应[J].中国医疗前沿，2008（4）.
[10]梁德荣，徐楠，苗佳，罗文侗，修清玉，徐杏娟，田名扬，王小敏.国产罗红霉素治疗急性感染性疾病的多中心临床研究[J].中国抗生素杂志，1998（3）.
[11]刘延江.罗红霉素的临床应用与不良反应探究[J].中国医药指南，2011（24）.
[12]周玉文.罗红霉素的临床评价[J].中国现代药物应用，2008（16）.
关键词：罗红霉素；合成；工艺
罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等[1-4]。罗红霉素体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强1-4倍。罗红霉素抗菌谱与红霉素相近，对金黄色葡萄球菌（MRsA除外）、消化球菌、消化链球菌、肺炎链球菌、C型链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、卡他摩拉菌（卡他球菌）、军团菌、痤疮丙酸杆菌等有较好的抗菌作用[5-9]。罗红霉素主要适应证为敏感菌所致的、上呼吸道感染、耳鼻喉感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮肤软组织感染，也可用于支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团病等[10-12]。本实验对罗红霉素合成工艺进行研究。
1 仪器与试药
1.1 仪器：Waters510高效液相色谱仪；N2000色谱工作站；B03001-004在线脱气机（上海笛柏实验设备有限公司）；Waters2487可变波长检测器。AS-01无油隔膜真空泵（北京优晟联合科技有限公司）；JΜLABO TW系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；RE-501旋转蒸发仪（深圳市朗诚实业有限公司）；Molchem化工行业用超纯水设备（上海摩勒科学仪器有限公司）；奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；DL-820E超声波清洗机（上海高创化学科技有限公司）；TΜ-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）。
1.2 试剂：红霉素肟（武汉鑫嘉林生物有限公司）、甲氧基乙氧基氯甲醚（广州市恒盛化工有限公司）、无水碳酸钠（扬州安平化工有限公司）、碳酸氢钠（南京盛庆和化工有限公司）、活性炭（扬州安平化工有限公司）、二甲基甲酰胺（广州市恒盛化工有限公司）、乙酸乙酯（南京盛庆和化工有限公司）、丙酮（南京盛庆和化工有限公司）、甲醇钠（廣州市恒盛化工有限公司）、三乙胺（广州市恒盛化工有限公司）、无水醋酸钠（南京盛庆和化工有限公司）。
2 实验方法
将红霉素肟溶于二百毫升二甲基甲酰胺中，加入催化剂，再缓慢加入MEMC溶液并搅拌，温度降至6摄氏度，反应2小时。反应完后倒入四百毫升乙酸乙酯与3%碳酸氢钠的混合液（体积比1：1）中，搅拌反应40分钟。反应结束分离出有机相，40摄氏度以下真空条件下蒸干溶剂，然后加入三百毫升丙酮溶解，再加入百分之一活性炭，搅拌半小时，过滤。5摄氏度搅拌下缓慢加入纯化水3000毫升，继续搅拌养晶30分钟，静止30分钟，过滤，真空条件下干燥得罗红霉素。
3 实验条件的优化
3.1 催化剂的选择
分别采用甲醇钠、三乙胺、无水醋酸钠、无水碳酸钠为催化剂。采用甲醇钠为催化剂时罗红霉素收率为百分之八十九点四；三乙胺为催化剂时罗红霉素收率为百分之八十一点三；无水醋酸钠为催化剂时罗红霉素收率为百分之八十五点三；无水碳酸钠为催化剂时罗红霉素收率为百分之九十点三。实验结果表明催化剂对罗红霉素的收率有影响。采用无水碳酸钠为催化剂时罗红霉素收率最高，所以采用无水碳酸钠为催化剂。
3.2 反应温度的选择
分别采用0摄氏度、2摄氏度、4摄氏度、6摄氏度、8摄氏度为反应温度。采用0摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之七十二点五；采用2摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之八十三点五；采用4摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用6摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用8摄氏度为反应温度时罗红霉素收率为百分之八十七点五。实验结果表明反应温度对罗红霉素的收率有影响。采用4摄氏度和6摄氏度为反应温度时罗红霉素收率最高，所以采用4摄氏度到6摄氏度为反应温度。
3.3 搅拌反应时间的选择
分别采用20分钟、30分钟、40分钟、50分钟为搅拌反应时间。采用20分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之七十七点六；采用30分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之八十二点五；采用40分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用50分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用60分钟为搅拌反应时间时罗红霉素收率为百分之九十点三。实验结果表明搅拌反应时间对罗红霉素的收率有影响。搅拌反应40分钟以后收率不再增加，所以采用40分钟为搅拌反应时间。
3.4 活性炭使用量的选择
分别采用活性炭使用量为千分之八、千分之十、千分之十二、千分之十四。采用活性炭使用量为千分之八时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用活性炭使用量为千分之十时罗红霉素收率为百分之九十点三；采用活性炭使用量为千分之十二时罗红霉素收率为百分之八十九点二；采用活性炭使用量为千分之十四时罗红霉素收率为百分之八十八点九。实验结果表明活性炭使用量对罗红霉素的收率有影响。活性炭使用量大于千分之十以后收率开始降低，所以采用活性炭使用量为千分之十。
4 结论
最佳的工艺为采用无水碳酸钠为催化剂，反应温度为4摄氏度到6摄氏度，搅拌反应时间为40分钟，活性炭使用量为百分之一。本方法可靠、简单，可用于生产。
参考文献
[1]江美芳.罗红霉素的临床应用与不良反应[J].哈尔滨医药，2008（1）.
[2]张敬法，刘镜军，常思现.罗红霉素致严重不良反应2例[J].中国医院药学杂志，2003（12）.
[3]谢友红，王其南，陈林，蒋玉富，李崇智.罗红霉素治疗细菌性感染临床疗效观察[J].中国抗生素杂志，1996（5）.
[4]陈彩霞，张毅，巫翠萍.罗红霉素治疗解脲支原体感染性宫颈炎43例疗效观察[J].海南大学学报（自然科学版），2000（2）.
[5]曹雪莲，孙丽，徐发，张卓.罗红霉素的不良反应[J].中国现代药物应用，2009（4）.
[6]余明娟.罗红霉素治疗新生儿沙眼衣原体肺炎32例疗效观察[J].新医学，2001（6）.
[7]郭文琪.罗红霉素治疗女性泌尿生殖道衣原体与支原体感染65例[J].中国新药杂志，1999（10）.
[8]王锦玲，冯晓娟，孙丽，李艳丽，罗红霉素治疗急性呼吸道感染疗效观察[J].辽宁药物与临床，2000（4）.
[9]仲秋月，彭寿泉，马振芝.罗红霉素的应用与不良反应[J].中国医疗前沿，2008（4）.
[10]梁德荣，徐楠，苗佳，罗文侗，修清玉，徐杏娟，田名扬，王小敏.国产罗红霉素治疗急性感染性疾病的多中心临床研究[J].中国抗生素杂志，1998（3）.
[11]刘延江.罗红霉素的临床应用与不良反应探究[J].中国医药指南，2011（24）.
[12]周玉文.罗红霉素的临床评价[J].中国现代药物应用，2008（16）.