【摘 要】
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肿瘤免疫治疗存在两个严重障碍:①免疫抑制肿瘤微环境(immunosuppressive tumor microenvironment,ITM)和肿瘤的低免疫原性的存在,严重降低肿瘤的免疫应答;②致密而复杂的病理生理屏障严重限制了实体瘤的深部给药.化疗药物多柔比星(doxorubicin,DOX)诱导的肿瘤免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)是增强肿瘤免疫活性的有效方法.但是ICD作用后细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)分泌的干扰素
【机 构】
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沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016
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肿瘤免疫治疗存在两个严重障碍:①免疫抑制肿瘤微环境(immunosuppressive tumor microenvironment,ITM)和肿瘤的低免疫原性的存在,严重降低肿瘤的免疫应答;②致密而复杂的病理生理屏障严重限制了实体瘤的深部给药.化疗药物多柔比星(doxorubicin,DOX)诱导的肿瘤免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)是增强肿瘤免疫活性的有效方法.但是ICD作用后细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)分泌的干扰素-γ (interferon-γ,IFN-γ)会增加吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)蛋白的表达,其能够增强ITM.而IDO1 siRNA的协同作用会降低IDO1蛋白的表达,调节肿瘤免疫抑制微环境,调节ITM,从而增强DOX的ICD作用.本文利用pH敏感材料PLD [poly(ethylene glycol)-poly-L-lysine-2,3-dimethylmaleic anhydride,mPEG-PLL-DMA]和聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)树状聚合物,一种新型电荷转换、粒径减小的纳米粒,实现肿瘤组织的深层递送.从而使共包载DOX药物和IDO1 siRNA的载体实现高效的肿瘤免疫治疗.制剂及细胞水平的实验表明PLD材料具有显著的pH敏感性.体外3D肿瘤渗透实验结果表明pH敏感材料PLD的加入显著提高制剂的渗透性.此外,建立BALB/c小鼠4T1药效实验模型,动物实验操作过程依照沈阳药科大学动物实验伦理委员会的要求执行.体内的药效实验及组织实验表明,IDO1 siRNA的加入显著提高DOX的ICD作用,从而显著抑制肿瘤生长.
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