论文部分内容阅读
[摘要] 目的 研究2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）与脂肪细胞因子的相关性。 方法 对健康对照组（A组）、NAFLD组（B组）、T2DM组（C组）及T2DM伴NAFLD组（D组）肝功能、血脂、血糖、胰岛素水平、血尿酸、脂联素（ANP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）进行测定。结果 与A组相比，B、C、D组ANP明显下降（P < 0.01），TNF-α明显升高（P < 0.01），D组与B、C组相比，ANP下降（P < 0.01），TNF-α上升（P < 0.01）。 结论 脂肪细胞因子参与T2DM、NAFLD病理生理过程，恢复脂肪细胞因子的水平是非常有意义的。
[关键词] 2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；脂肪细胞因子
[中图分类号] R587.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0010-03
2型糖尿病（T2DM）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）关系密切，10%～75%的NAFLD患者伴有T2DM[1]。T2DM患者普遍存在脂肪组织尤其是腹部脂肪过度堆积，在肝脏导致脂代谢异常，引起肝脏胰岛素抵抗，导致胰岛β细胞功能下降甚至凋亡，并且是心血管疾病的重要危险因素[2-4]。另外脂肪细胞因子水平的变化也参与了肥胖相关性疾病的发病。为此本研究的目的是探讨T2DM、NAFLD及脂肪细胞因子的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2012年本院体检中心体检人群126例，其中健康者（A组）56例，男27例，女29例，年龄30～63岁；NAFLD组（B组）70例，男36例，女34例，年龄29～60岁。NAFLD诊断符合文献[5]标准。以1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准选择2011年9月～2012年9月住院的T2DM患者167例。根据腹部B超将患者分为T2DM组（C组）和T2DM伴NAFLD组（D组）。C组92例，男48例，女44例，年龄40～73岁；D组75例，男40例，女35例，年龄32～67岁。
1.2 方法
入选者行详细的病史采集及体格检查。禁食12 h后于次日晨测量身高、体重、腰围、血压，计算体重指数。所有研究对象留取空腹血样做生化指标测定，用自动生化分析仪（日立7180）检测肝功能、血脂及血尿酸，葡萄糖激酶方法检测血糖水平，采用化学发光法检测胰岛素水平（Elecsys-2010），并计算胰岛素抵抗指数、胰岛β细胞功能评估：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。胰岛B细胞功能评估（HOMA-β）=20×空腹胰岛素（mU/L）/[空腹血糖（mmol/L）-3.5]。采用ELISA法测定脂联素（ANP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平（药盒美国GBD公司），糖化血红蛋白（HbA1c）测定采用MQ-2000糖化血红蛋白分析仪。应用腹部超声（西门子亚当）判断肝脏脂肪浸润的分布类型，辨别弥漫性脂肪肝程度[5]。
代谢综合征：采用2007年中国成人血脂异常防治指南中关于代谢综合征的诊断标准[6]，腹性肥胖（中心性肥胖）：腰围男性>90 cm，女性>85 cm；血脂异常：TG≥1.7 mmol/L，或HDL-C<1.04 mmol/L，或既往服用降血脂药物；血压升高：血压≥130/85 mmHg或既往有高血压史；糖代谢异常：FPG≥6.1 mmol/L，或2 hPG≥7.8 mmol/L，或既往有糖尿病史。
冠心病：临床根据症状、心电图及心脏彩超、冠脉造影等检查诊断为冠心病。
1.3 统计学处理
采用SPSS13.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析，非正态分布数据用中位数（四分位数间距）表示，用非参数检验分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象的临床特征
研究人群的一般特征见表1。B组年龄明显低于C、D组（P < 0.01），而C、D组年龄差异无统计学意义。B组体重、体重指数、腰围、血脂、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、肝酶、血尿酸水平显著高于A组（P < 0.01），胰岛β细胞功能评估显著低于A组（P < 0.01）。B组空腹胰岛素水平、胆固醇、三酰甘油、血尿酸水平、ALT、GGT高于C组（P < 0.01），D组体重、腰围、空腹胰岛素水平、三酰甘油、胰岛素抵抗指数、ALT、GGT显著高于C组（P < 0.01），其血压、胰岛素抵抗指数高于B组（P < 0.01）。
2.2 各组脂联素、TNF-α及CRP的比较
B、C、D组脂联素中位水平分别为128.98 μg/mL、133.87 μg/mL及86.32 μg/mL，与A组（365.63 μg/mL）相比，逐渐下降（P < 0.01），中位TNF-α水平（A、B、C、D组分别为548.65 pg/mL、967.39 pg/mL、982.90 pg/mL和1388.66 pg/mL）逐渐升高（P < 0.01）。B组与C组脂联素水平、TNF-α水平、CRP水平差异无统计学意义。D组较B、C组脂联素下降更明显（P < 0.01），TNF-α水平上升明显（P < 0.01）。
2.3 各组代谢综合征各组分及冠心病的患病情况
见表2。B、C、D组中，中心性肥胖、血压升高、血脂异常、糖代谢异常及冠心病的患病情况明显高于A组（P < 0.01）。B组与C组相比，糖代谢异常有明显差异（P < 0.01），中心性肥胖高于C组（P < 0.05），血压升高、血脂异常、冠心病患病情况与T2DM组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。D组血压、血脂、冠心病的患病情况明显高于B、C组（P < 0.01），中心性肥胖高于C组（P < 0.05）。 3讨论
随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，肥胖症、糖脂代谢紊乱相关的NAFLD发病率不断上升，与普通人群相比，NAFLD患者预期寿命缩短，Admas等对420例社区确诊的NAFLD患者随访7.6年发现， 53例（12.6%）患者死亡，总死亡率显著高于普通人群。主要死亡原因为恶性肿瘤 15例，28%，冠心病 13例，25% 和肝病 7例，13%。如将入选时已有肝硬化的患者剔除，则只有2例死于肝病，因此NAFLD患者发生动脉粥样硬化及其相关性心血管疾病的危险性显著增高。此外，随访中91例（22%）发生糖尿病，96例（23%）发生血脂紊乱，94例（22%）发生高血压，这些代谢紊乱无疑进一步促进NAFLD患者冠心病的发生[7]。本研究显示，B组中心性肥胖、HOMR-IR、血压升高、血脂异常、糖代谢异常、冠心病的患病情况显著高于A组（P < 0.01），且中心性肥胖、HOMR-IR、血压升高、血脂异常及冠心病患病情况与C组无明显差异，而D组HOMR-IR、各代谢紊乱、冠心病的患病情况显著高于B、C组，有叠加效应预示T2DM合并NAFLD危害程度更严重。一方面，T2DM是目前日益增多的NAFLD的重要病因，另一方面，NAFLD可通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致糖耐量减退，甚至发展成糖尿病，二者既可能为一个病因的两个系统表现，又可能具有相互促进链式恶性循环关系[8-11]，且发病呈年轻化趋势，与人们体力活动减少，脂肪摄入过多有关。
脂联素是具有抗炎、抗动脉粥样硬化作用的脂肪细胞因子，体外培养及动物实验显示，氧化应激抑制脂联素mRNA表达和脂联素分泌，而脂联素又可调节氧化应激，在肥胖患者中同样也证实脂肪组织中TNF-α表达升高。在脂肪组织中可能存在FFA升高或浸润的巨噬细胞分泌TNF-α，导致细胞内氧化应激，产生活性氧簇（ROS），使脂肪细胞因子分泌紊乱[12]。引起肝细胞抗损伤能力下降，同时加剧了胰岛素抵抗程度并参与了动脉粥样硬化的发生。脂肪组织是胰岛素作用的重要外周器官，而胰岛素抵抗是发生T2DM及NAFLD的病理基础。本研究也证实了NAFLD组脂联素水平下降，TNF-α水平升高，并且与T2DM相似，而T2DM合并NAFLD组脂联素水平较NAFLD组与T2DM组更低，TNF-α水平较前两组升高。本研究显示，三酰甘油及TNF-α是NAFLD的独立危险因素。这些脂肪细胞因子水平的改变与机体的氧化应激存在显著相关性，因而除了改变不良生活方式，治疗基础疾病，减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性外，降低氧化应激、恢复脂肪细胞因子的水平是非常有意义的[13]。随着对脂肪细胞因子作用的机制深入研究，必将有利地促进T2DM、NAFLD等肥胖相关性疾病的病理生理的研究，进而探索预防和治疗潜在药物靶点，开发脂肪组织特异性高、稳定性好、毒性低的治疗用药应用于临床。
[参考文献]
[1] Angulo P，Keach JC，Batts KP，et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology，1999，30（6）：1356-1362.
[2] Akahoshi M，Amasaki Y，Soda M，et al. Correlation between fatty liver disease and coronary risk factors： A population study of elderly men and women in Nagasaki，Japan[J]. Hypertens Res，2001，24（4）：337-343.
[3] Marchesini G，Bugianesi E，Forlani G，et al. Nonalcoholic syndrome[J].Hepatology，2003，37（6）：917-923.
[4] Eguchi Y，Eguchi T，Mizuta T，et al. Visceral fat accumulation and insulin resistance are important factors in nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Gastroenterol，2006，41（5）：462-469.
[5] 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J]. 中华肝脏病学杂志， 2006，14（3）：161-163.
[6] 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-417.
[7] Adams LA，Lymp JE，Sanver JS，et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease： a population based cohort study[J]. Gastroenterology，2005，129（1）：113-121.
[8] Harrison SA. Liver disease in patients with diabetes mellitus[J]. J Clin Gasteroenterol，2006，40（1）：68-76.
[9] Moscatiello S，Manini R，Marchesini G. Diabetes and liver disease： an ominous association[J]. Nuter Metab Cardiovasc Dis，2007，17（1）：63-70.
[10] Garcia-Compean D，Jaquez-Quintan JO，Maldonado-Garza H，et al. Current views of an ancient problem[J]. Hepatogenous Diabetes，2009， 8（1）：13-20.
[11] 高鑫. 非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征[J]. 中国实用内科杂志，2011，31（9）：664-667.
[12] 周新丽，赵家军. 肥胖与性激素[J]. 中国实用内科杂志，2011，31（4）：257-259.
[13] 焦焕利，赵洪林，王邦茂. 细胞因子与非酒精性脂肪性肝病研究进展[J]. 医学综述，2011，17（16）：27-29.
（收稿日期：2012-12-05）
[关键词] 2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；脂肪细胞因子
[中图分类号] R587.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0010-03
2型糖尿病（T2DM）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）关系密切，10%～75%的NAFLD患者伴有T2DM[1]。T2DM患者普遍存在脂肪组织尤其是腹部脂肪过度堆积，在肝脏导致脂代谢异常，引起肝脏胰岛素抵抗，导致胰岛β细胞功能下降甚至凋亡，并且是心血管疾病的重要危险因素[2-4]。另外脂肪细胞因子水平的变化也参与了肥胖相关性疾病的发病。为此本研究的目的是探讨T2DM、NAFLD及脂肪细胞因子的关系。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2012年本院体检中心体检人群126例，其中健康者（A组）56例，男27例，女29例，年龄30～63岁；NAFLD组（B组）70例，男36例，女34例，年龄29～60岁。NAFLD诊断符合文献[5]标准。以1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准选择2011年9月～2012年9月住院的T2DM患者167例。根据腹部B超将患者分为T2DM组（C组）和T2DM伴NAFLD组（D组）。C组92例，男48例，女44例，年龄40～73岁；D组75例，男40例，女35例，年龄32～67岁。
1.2 方法
入选者行详细的病史采集及体格检查。禁食12 h后于次日晨测量身高、体重、腰围、血压，计算体重指数。所有研究对象留取空腹血样做生化指标测定，用自动生化分析仪（日立7180）检测肝功能、血脂及血尿酸，葡萄糖激酶方法检测血糖水平，采用化学发光法检测胰岛素水平（Elecsys-2010），并计算胰岛素抵抗指数、胰岛β细胞功能评估：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。胰岛B细胞功能评估（HOMA-β）=20×空腹胰岛素（mU/L）/[空腹血糖（mmol/L）-3.5]。采用ELISA法测定脂联素（ANP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平（药盒美国GBD公司），糖化血红蛋白（HbA1c）测定采用MQ-2000糖化血红蛋白分析仪。应用腹部超声（西门子亚当）判断肝脏脂肪浸润的分布类型，辨别弥漫性脂肪肝程度[5]。
代谢综合征：采用2007年中国成人血脂异常防治指南中关于代谢综合征的诊断标准[6]，腹性肥胖（中心性肥胖）：腰围男性>90 cm，女性>85 cm；血脂异常：TG≥1.7 mmol/L，或HDL-C<1.04 mmol/L，或既往服用降血脂药物；血压升高：血压≥130/85 mmHg或既往有高血压史；糖代谢异常：FPG≥6.1 mmol/L，或2 hPG≥7.8 mmol/L，或既往有糖尿病史。
冠心病：临床根据症状、心电图及心脏彩超、冠脉造影等检查诊断为冠心病。
1.3 统计学处理
采用SPSS13.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析，非正态分布数据用中位数（四分位数间距）表示，用非参数检验分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象的临床特征
研究人群的一般特征见表1。B组年龄明显低于C、D组（P < 0.01），而C、D组年龄差异无统计学意义。B组体重、体重指数、腰围、血脂、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、肝酶、血尿酸水平显著高于A组（P < 0.01），胰岛β细胞功能评估显著低于A组（P < 0.01）。B组空腹胰岛素水平、胆固醇、三酰甘油、血尿酸水平、ALT、GGT高于C组（P < 0.01），D组体重、腰围、空腹胰岛素水平、三酰甘油、胰岛素抵抗指数、ALT、GGT显著高于C组（P < 0.01），其血压、胰岛素抵抗指数高于B组（P < 0.01）。
2.2 各组脂联素、TNF-α及CRP的比较
B、C、D组脂联素中位水平分别为128.98 μg/mL、133.87 μg/mL及86.32 μg/mL，与A组（365.63 μg/mL）相比，逐渐下降（P < 0.01），中位TNF-α水平（A、B、C、D组分别为548.65 pg/mL、967.39 pg/mL、982.90 pg/mL和1388.66 pg/mL）逐渐升高（P < 0.01）。B组与C组脂联素水平、TNF-α水平、CRP水平差异无统计学意义。D组较B、C组脂联素下降更明显（P < 0.01），TNF-α水平上升明显（P < 0.01）。
2.3 各组代谢综合征各组分及冠心病的患病情况
见表2。B、C、D组中，中心性肥胖、血压升高、血脂异常、糖代谢异常及冠心病的患病情况明显高于A组（P < 0.01）。B组与C组相比，糖代谢异常有明显差异（P < 0.01），中心性肥胖高于C组（P < 0.05），血压升高、血脂异常、冠心病患病情况与T2DM组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。D组血压、血脂、冠心病的患病情况明显高于B、C组（P < 0.01），中心性肥胖高于C组（P < 0.05）。 3讨论
随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，肥胖症、糖脂代谢紊乱相关的NAFLD发病率不断上升，与普通人群相比，NAFLD患者预期寿命缩短，Admas等对420例社区确诊的NAFLD患者随访7.6年发现， 53例（12.6%）患者死亡，总死亡率显著高于普通人群。主要死亡原因为恶性肿瘤 15例，28%，冠心病 13例，25% 和肝病 7例，13%。如将入选时已有肝硬化的患者剔除，则只有2例死于肝病，因此NAFLD患者发生动脉粥样硬化及其相关性心血管疾病的危险性显著增高。此外，随访中91例（22%）发生糖尿病，96例（23%）发生血脂紊乱，94例（22%）发生高血压，这些代谢紊乱无疑进一步促进NAFLD患者冠心病的发生[7]。本研究显示，B组中心性肥胖、HOMR-IR、血压升高、血脂异常、糖代谢异常、冠心病的患病情况显著高于A组（P < 0.01），且中心性肥胖、HOMR-IR、血压升高、血脂异常及冠心病患病情况与C组无明显差异，而D组HOMR-IR、各代谢紊乱、冠心病的患病情况显著高于B、C组，有叠加效应预示T2DM合并NAFLD危害程度更严重。一方面，T2DM是目前日益增多的NAFLD的重要病因，另一方面，NAFLD可通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致糖耐量减退，甚至发展成糖尿病，二者既可能为一个病因的两个系统表现，又可能具有相互促进链式恶性循环关系[8-11]，且发病呈年轻化趋势，与人们体力活动减少，脂肪摄入过多有关。
脂联素是具有抗炎、抗动脉粥样硬化作用的脂肪细胞因子，体外培养及动物实验显示，氧化应激抑制脂联素mRNA表达和脂联素分泌，而脂联素又可调节氧化应激，在肥胖患者中同样也证实脂肪组织中TNF-α表达升高。在脂肪组织中可能存在FFA升高或浸润的巨噬细胞分泌TNF-α，导致细胞内氧化应激，产生活性氧簇（ROS），使脂肪细胞因子分泌紊乱[12]。引起肝细胞抗损伤能力下降，同时加剧了胰岛素抵抗程度并参与了动脉粥样硬化的发生。脂肪组织是胰岛素作用的重要外周器官，而胰岛素抵抗是发生T2DM及NAFLD的病理基础。本研究也证实了NAFLD组脂联素水平下降，TNF-α水平升高，并且与T2DM相似，而T2DM合并NAFLD组脂联素水平较NAFLD组与T2DM组更低，TNF-α水平较前两组升高。本研究显示，三酰甘油及TNF-α是NAFLD的独立危险因素。这些脂肪细胞因子水平的改变与机体的氧化应激存在显著相关性，因而除了改变不良生活方式，治疗基础疾病，减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性外，降低氧化应激、恢复脂肪细胞因子的水平是非常有意义的[13]。随着对脂肪细胞因子作用的机制深入研究，必将有利地促进T2DM、NAFLD等肥胖相关性疾病的病理生理的研究，进而探索预防和治疗潜在药物靶点，开发脂肪组织特异性高、稳定性好、毒性低的治疗用药应用于临床。
[参考文献]
[1] Angulo P，Keach JC，Batts KP，et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology，1999，30（6）：1356-1362.
[2] Akahoshi M，Amasaki Y，Soda M，et al. Correlation between fatty liver disease and coronary risk factors： A population study of elderly men and women in Nagasaki，Japan[J]. Hypertens Res，2001，24（4）：337-343.
[3] Marchesini G，Bugianesi E，Forlani G，et al. Nonalcoholic syndrome[J].Hepatology，2003，37（6）：917-923.
[4] Eguchi Y，Eguchi T，Mizuta T，et al. Visceral fat accumulation and insulin resistance are important factors in nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Gastroenterol，2006，41（5）：462-469.
[5] 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J]. 中华肝脏病学杂志， 2006，14（3）：161-163.
[6] 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-417.
[7] Adams LA，Lymp JE，Sanver JS，et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease： a population based cohort study[J]. Gastroenterology，2005，129（1）：113-121.
[8] Harrison SA. Liver disease in patients with diabetes mellitus[J]. J Clin Gasteroenterol，2006，40（1）：68-76.
[9] Moscatiello S，Manini R，Marchesini G. Diabetes and liver disease： an ominous association[J]. Nuter Metab Cardiovasc Dis，2007，17（1）：63-70.
[10] Garcia-Compean D，Jaquez-Quintan JO，Maldonado-Garza H，et al. Current views of an ancient problem[J]. Hepatogenous Diabetes，2009， 8（1）：13-20.
[11] 高鑫. 非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征[J]. 中国实用内科杂志，2011，31（9）：664-667.
[12] 周新丽，赵家军. 肥胖与性激素[J]. 中国实用内科杂志，2011，31（4）：257-259.
[13] 焦焕利，赵洪林，王邦茂. 细胞因子与非酒精性脂肪性肝病研究进展[J]. 医学综述，2011，17（16）：27-29.
（收稿日期：2012-12-05）