论文部分内容阅读
【摘要】 目的 分析胰島素细胞抗体（insulin cell antibody，ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GAD-Ab）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）联合检测在成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes mellitus in adults，LADA）诊断中的应用价值。
方法 选取2019年1～12月期间收治的LADA患者30例为观察组，选取同期收治的2型糖尿病患者30例为对照组。分别测定并比较两组研究对象的ICA、GAD-Ab、IAA水平，应用ROC曲线下面积（AUC）评价ICA、GAD-Ab、IAA联合检测对LADA的诊断价值。
结果 观察组ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;绘制ROC曲线显示，ICA预测LADA的AUC为0.650;GAD-Ab预测LADA的AUC为0.767;IAA预测LADA的AUC为0.617;联合检测预测LADA的AUC为0.783;联合检测的诊断价值较好。
结论 ICA、GAD-Ab、IAA联合检测在LADA患者中的诊断效果较好，可提高对LADA诊断的准确性，为后续治疗及患者预后评估提供较为客观的参考价值。
【关键词】 成人隐匿性自身免疫性糖尿病;胰岛素细胞抗体;谷氨酸脱羧酶抗体;胰岛素自身抗体;诊断价值
中图分类号：R587.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.013
Application of combined detection of ICA， GAD-Ab and IAA in diagnosis of LADA
QIN Xuege， MA Bin， GUAN Kangkang， MIAO Yuanyuan
（Nuclear Medicine Department， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Luoyang 471000， Henan， China）
【Abstract】 Objective To analyze the application value of combined detection of insulin cell antibody （ICA）， glutamate decarboxylase antibody （GAD-Ab） and insulin autoantibody （IAA） in the diagnosis of latent autoimmune diabetes mellitus in adults.
Methods 30 patients with LADA who were treated in hospital from January 2019 to December 2019 were selected as observation group， and 30 patients with type 2 diabetes who treated in hospital during the same period were selected as control group. The ICA， GAD-Ab and IAA levels of the two groups were measured and compared， and the area under ROC curve （AUC） was used to evaluate the diagnostic value of combined detection of ICA， GAD-Ab and IAA in LADA.
Results The positive expression rates of ICA， GAD-Ab and IAA in the observation group were higher than those in the control group， and difference was statistically significant （P<0.05）; the ROC curve was drawn to show that the AUC of LADA predicted by ICA was 0.650， predicted by GAD-Ab was 0.767， predicted by IAA was 0.617， and predicted by combined test was 0.783. The diagnostic value of the combined test was better.
Conclusion Combined detection of ICA， GAD-Ab and IAA has a better diagnosis effect in LADA patients， which can improve the accuracy of LADA diagnosis and provide a more objective reference value for subsequent treatment and prognosis evaluation of patients.
【Key words】 LADA; ICA; GAD-Ab; IAA; diagnostic value 成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes mellitus in adults，LADA）是1型糖尿病的亚型，且相较1型糖尿病，LADA患者的胰岛细胞损害速率较为缓慢。该病症早期无明显的症状体征，增加了临床误诊、漏诊风险，延误了最佳的治疗时机，对患者的生活及生存质量产生了较为严重的影响[1～2]。因此，如何有效提高LADA早期诊断的准确性，对改善患者预后具有重要的临床意义。有研究表明，胰岛素细胞抗体（insulin cell antibody，ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GAD-Ab）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）在LADA患者中呈现明显异常，可为临床诊断LADA患者提供新的思路与方向[3]。但目前，临床上关于该项研究的相关报道较少，致使ICA、GAD-Ab、IAA联合诊断LADA患者的价值存在争议，故本研究旨在分析ICA、GAD-Ab、IAA联合检测在LADA诊断中的应用价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2019年1～12月期间收治的LADA患者30例为观察组，选取同期我院收治的2型糖尿病患者30例为对照组。观察组男19例，女11例;年龄42～75岁，平均（58.54±7.16）岁;体重指数（BMI）18.5～30 kg/m2，平均（24.25±1.16）kg/m2。对照组男18例，女12例;年龄43～75岁，平均（59.07±7.11）岁;BMI 18.5～29 kg/m2，平均（23.75±1.19）kg/m2。统计学比较两组患者一般资料，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，且患者及其家属均自愿签署知情同意书。
1.2 入选标准
纳入标准：2型糖尿病符合《内科学》[4]中相关诊断标准;精神、认知功能正常者;心、肺等脏器功能正常者。排除标准：急性炎症性疾病者;存在其他类型的内分泌疾病者;参与本次研究前3个月服用过降糖药物者;存在传染性或感染性疾病者。
1.3 方法
所有研究对象均在入院次日清晨时，采集3 mL空腹外周静脉血，离心处理后（3500 r·min-1，半径15 cm，离心25 min），应用酶联免疫吸附法测定ICA水平，测定仪器为奥地利Anthos公司型号为Biocell2010的酶标仪测定及其配套试剂;应用电化学发光法测定GAD-Ab、IAA水平，测定仪器为德国罗氏电化学发光分析仪及其配套试剂。所有操作均严格遵循检测仪器、试剂盒操作说明书进行。
1.4 评价指标
①比较两组研究对象的ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达率。②分析ICA、GAD-Ab、IAA联合检测在LADA诊断中的应用价值。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0軟件进行数据处理，以（±s）描述计量资料，组间比较用独立样本t检验，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，绘制ROC曲线，观察曲线下面积（AUC），AUC≤0.5：无预测价值，0.5 2 结 果
2.1 两组研究对象ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达情况对比
观察组ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 分析ICA、GAD-Ab、IAA对LADA的诊断价值
绘制ROC曲线显示，ICA预测LADA的AUC为0.650，95%CI：0.509～0.791;GAD-Ab预测LADA的AUC为0.767，95%CI：0.642～0.891;IAA预测LADA的AUC为0.617，95%CI：0.473～0.760;联合检测预测LADA的AUC为0.783，95%CI：0.660～0.905;联合检测的诊断价值较好。见图1。
3 讨 论
LADA患者的早期临床表现与2型糖尿病较为相似，不同之处在于2型糖尿病患者的血清中可检测出胰岛自身抗体。LADA存在明显的胰岛素缺乏及胰岛素抵抗情况，该病症初期无需应用胰岛素进行治疗，其发展至依赖胰岛素治疗的过程无明显规律，这在一定程度上增加了临床治疗的难度[5～7]。因此，如何尽早诊断该病症并给予有效治疗，对临床治疗方案指导、患者预后改善具有重要的临床意义。
目前，临床上诊断LADA主要依赖于患者自身抗体。ICA是一种抗胰岛素β细胞所有抗体，对胰岛细胞的胞浆成分具有明显的细胞毒效应，在1型糖尿病患者机体中存在一个可持续多年且无明显症状的糖尿病前期，临床上若在该时期给予患者胰岛素治疗，可以有效延缓糖尿病病情的进展速率[8～9]。ICA存在时间较短，且随糖尿病病程增长而呈现下降趋势，其阳性表达可有效反映出机体β细胞的自身免疫损害程度，临床上常将其作为预测糖尿病的高危指标之一[10]。GAD-Ab是引发1型糖尿病患者通过自身抗原介导的免疫反应致使胰岛β细胞出现损坏的关键始动靶抗原，可以有效抑制因其引发的特异性自身免疫反应，致使机体产生免疫耐受情况，故其在LADA患者中的阳性表达率较高，可有效鉴别糖尿病的类型，且出现时间较早，持续时间较长，具有较高的特异性，有助于临床医务人员鉴别诊断LADA[11～13]。大部分IAA可与胰岛素结合形成复合物，致使胰岛素活性丧失，可为LADA临床治疗效果评估提供参考，但IAA不是LADA的自身特异性抗体，因而单独检测的准确性较低[14～15]。本研究结果显示，观察组ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达率均高于对照组，绘制ROC曲线显示，ICA预测LADA的AUC为0.650，GAD-Ab预测LADA的AUC为0.767，IAA预测LADA的AUC为0.617，联合检测的AUC为0.783，其中联合检测的预测价值较好。表明ICA、GAD-Ab、IAA联合检测可以有效提高对LADA诊断的准确性，有助于临床医务人员确定治疗方案及评估患者预后。 综上所述，ICA、GAD-Ab、IAA联合检测在LADA诊断中的应用价值较好，有效提高临床诊断的准确性，可作为临床早期LADA病症筛查及治疗方案指导的客观参考。
参 考 文 献
[1] 卢建强，王伟佳，黄秋洪.胰岛自身抗体及生化指标在成人隐匿性自身免疫性糖尿病诊断中的应用[J].国际检验医学杂志，2018，39（2）：238-240.
[2] 曹洁，魏琪.成人隐匿性糖尿病的临床特点和诊断依据[J].中国实验诊断学，2016，20（5）：802-803.
[3] 彭韦霞，贺佩祥，刘丽君，等.新诊断非酮症糖尿病患者胰岛相关自身抗体与甲状腺抗体的相关性研究[J].中国糖年病杂志，2018，26（2）：128-132.
[4] 葛均波，徐永健，王辰.内科学[M].9版.北京：人民卫生出版社，2018：725-744.
[5] 陈飞，刘瑶，苟小军.生活方式、二甲双胍及罗格列酮早期干预成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者的糖调节受损且胰岛自身抗体阳性同胞的保护效应研究[J].实用药物与临床，2016，19（10）：1239-1243.
[6] 张保振，蔡晓凌，韩学尧，等.中国成人新诊断2型糖尿病伴胰岛自身抗体阳性患者临床特征的荟萃分析[J].中国糖尿病杂志，2017，25（12）：1097-1102.
[7] RICH S S.The promise and practice of genetics on diabetes care：the fog rises to reveal a field of genetic complexity in HNF1B[J].Diabetes Care，2017，40（11）：1433-1435.
[8] 赵彩虹.检测GAD-Ab、ICA及IAA對糖尿病诊断的临床意义[J].检验医学与临床，2018，15（17）：2641-2643.
[9] 于建平，党小军，郭盼，等.IAA、ICA及GADA联合检测对糖尿病分型的诊断价值[J].现代生物医学进展，2017，17（24）：4759-4761.
[10] 冯希云，任艳杰，任文霞，等.2型糖尿病患者T细胞亚群和四种胰岛自身抗体和抗内皮细胞抗体相关性研究[J].中国药物与临床，2018，18（2）：276-277.
[11] 王婉茹，余靖，孙志纯，等.GAD65反应性T细胞检测在成人隐匿性自身免疫糖尿病筛查中的应用研究[J].中国实用内科杂志，2017，37（7）：617-620.
[12] 鲍彩丽，俞莹，刘雯，等.胰岛自身抗体和生化指标在糖尿病分型诊断中的应用价值[J].中国当代医药，2017，24（24）：112-114.
[13] ACEVEDO-CALADO M，JAMES E A，MORRAN M P，et al.Identification of unique antigenic determinants in the amino Terminus of IA-2 （ICA512） in childhood and adult autoimmune diabetes：new biomarker development[J].Diabetes Care，2017，40（4）：561-568.
[14] 李彦青，董自杰，孙晓慧，等.糖尿病自身抗体GADA、IA-2A、ICA、IAA、ZnT-8A对T1DM发病风险的预测价值[J].贵州医药，2018，42（1）：22-24.
[15] 张培莉，邹建文，邵婧，等.3种自身抗体联合生化指标检测在2型糖尿病患者的临床意义[J].国际检验医学杂志，2019，40（24）：3007-3009，3013.
（收稿日期：2020-07-22 修回日期：2020-12-09）
（编辑：潘明志）
方法 选取2019年1～12月期间收治的LADA患者30例为观察组，选取同期收治的2型糖尿病患者30例为对照组。分别测定并比较两组研究对象的ICA、GAD-Ab、IAA水平，应用ROC曲线下面积（AUC）评价ICA、GAD-Ab、IAA联合检测对LADA的诊断价值。
结果 观察组ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;绘制ROC曲线显示，ICA预测LADA的AUC为0.650;GAD-Ab预测LADA的AUC为0.767;IAA预测LADA的AUC为0.617;联合检测预测LADA的AUC为0.783;联合检测的诊断价值较好。
结论 ICA、GAD-Ab、IAA联合检测在LADA患者中的诊断效果较好，可提高对LADA诊断的准确性，为后续治疗及患者预后评估提供较为客观的参考价值。
【关键词】 成人隐匿性自身免疫性糖尿病;胰岛素细胞抗体;谷氨酸脱羧酶抗体;胰岛素自身抗体;诊断价值
中图分类号：R587.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.013
Application of combined detection of ICA， GAD-Ab and IAA in diagnosis of LADA
QIN Xuege， MA Bin， GUAN Kangkang， MIAO Yuanyuan
（Nuclear Medicine Department， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， Luoyang 471000， Henan， China）
【Abstract】 Objective To analyze the application value of combined detection of insulin cell antibody （ICA）， glutamate decarboxylase antibody （GAD-Ab） and insulin autoantibody （IAA） in the diagnosis of latent autoimmune diabetes mellitus in adults.
Methods 30 patients with LADA who were treated in hospital from January 2019 to December 2019 were selected as observation group， and 30 patients with type 2 diabetes who treated in hospital during the same period were selected as control group. The ICA， GAD-Ab and IAA levels of the two groups were measured and compared， and the area under ROC curve （AUC） was used to evaluate the diagnostic value of combined detection of ICA， GAD-Ab and IAA in LADA.
Results The positive expression rates of ICA， GAD-Ab and IAA in the observation group were higher than those in the control group， and difference was statistically significant （P<0.05）; the ROC curve was drawn to show that the AUC of LADA predicted by ICA was 0.650， predicted by GAD-Ab was 0.767， predicted by IAA was 0.617， and predicted by combined test was 0.783. The diagnostic value of the combined test was better.
Conclusion Combined detection of ICA， GAD-Ab and IAA has a better diagnosis effect in LADA patients， which can improve the accuracy of LADA diagnosis and provide a more objective reference value for subsequent treatment and prognosis evaluation of patients.
【Key words】 LADA; ICA; GAD-Ab; IAA; diagnostic value 成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes mellitus in adults，LADA）是1型糖尿病的亚型，且相较1型糖尿病，LADA患者的胰岛细胞损害速率较为缓慢。该病症早期无明显的症状体征，增加了临床误诊、漏诊风险，延误了最佳的治疗时机，对患者的生活及生存质量产生了较为严重的影响[1～2]。因此，如何有效提高LADA早期诊断的准确性，对改善患者预后具有重要的临床意义。有研究表明，胰岛素细胞抗体（insulin cell antibody，ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GAD-Ab）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）在LADA患者中呈现明显异常，可为临床诊断LADA患者提供新的思路与方向[3]。但目前，临床上关于该项研究的相关报道较少，致使ICA、GAD-Ab、IAA联合诊断LADA患者的价值存在争议，故本研究旨在分析ICA、GAD-Ab、IAA联合检测在LADA诊断中的应用价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2019年1～12月期间收治的LADA患者30例为观察组，选取同期我院收治的2型糖尿病患者30例为对照组。观察组男19例，女11例;年龄42～75岁，平均（58.54±7.16）岁;体重指数（BMI）18.5～30 kg/m2，平均（24.25±1.16）kg/m2。对照组男18例，女12例;年龄43～75岁，平均（59.07±7.11）岁;BMI 18.5～29 kg/m2，平均（23.75±1.19）kg/m2。统计学比较两组患者一般资料，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，且患者及其家属均自愿签署知情同意书。
1.2 入选标准
纳入标准：2型糖尿病符合《内科学》[4]中相关诊断标准;精神、认知功能正常者;心、肺等脏器功能正常者。排除标准：急性炎症性疾病者;存在其他类型的内分泌疾病者;参与本次研究前3个月服用过降糖药物者;存在传染性或感染性疾病者。
1.3 方法
所有研究对象均在入院次日清晨时，采集3 mL空腹外周静脉血，离心处理后（3500 r·min-1，半径15 cm，离心25 min），应用酶联免疫吸附法测定ICA水平，测定仪器为奥地利Anthos公司型号为Biocell2010的酶标仪测定及其配套试剂;应用电化学发光法测定GAD-Ab、IAA水平，测定仪器为德国罗氏电化学发光分析仪及其配套试剂。所有操作均严格遵循检测仪器、试剂盒操作说明书进行。
1.4 评价指标
①比较两组研究对象的ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达率。②分析ICA、GAD-Ab、IAA联合检测在LADA诊断中的应用价值。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0軟件进行数据处理，以（±s）描述计量资料，组间比较用独立样本t检验，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，绘制ROC曲线，观察曲线下面积（AUC），AUC≤0.5：无预测价值，0.5
2.1 两组研究对象ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达情况对比
观察组ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 分析ICA、GAD-Ab、IAA对LADA的诊断价值
绘制ROC曲线显示，ICA预测LADA的AUC为0.650，95%CI：0.509～0.791;GAD-Ab预测LADA的AUC为0.767，95%CI：0.642～0.891;IAA预测LADA的AUC为0.617，95%CI：0.473～0.760;联合检测预测LADA的AUC为0.783，95%CI：0.660～0.905;联合检测的诊断价值较好。见图1。
3 讨 论
LADA患者的早期临床表现与2型糖尿病较为相似，不同之处在于2型糖尿病患者的血清中可检测出胰岛自身抗体。LADA存在明显的胰岛素缺乏及胰岛素抵抗情况，该病症初期无需应用胰岛素进行治疗，其发展至依赖胰岛素治疗的过程无明显规律，这在一定程度上增加了临床治疗的难度[5～7]。因此，如何尽早诊断该病症并给予有效治疗，对临床治疗方案指导、患者预后改善具有重要的临床意义。
目前，临床上诊断LADA主要依赖于患者自身抗体。ICA是一种抗胰岛素β细胞所有抗体，对胰岛细胞的胞浆成分具有明显的细胞毒效应，在1型糖尿病患者机体中存在一个可持续多年且无明显症状的糖尿病前期，临床上若在该时期给予患者胰岛素治疗，可以有效延缓糖尿病病情的进展速率[8～9]。ICA存在时间较短，且随糖尿病病程增长而呈现下降趋势，其阳性表达可有效反映出机体β细胞的自身免疫损害程度，临床上常将其作为预测糖尿病的高危指标之一[10]。GAD-Ab是引发1型糖尿病患者通过自身抗原介导的免疫反应致使胰岛β细胞出现损坏的关键始动靶抗原，可以有效抑制因其引发的特异性自身免疫反应，致使机体产生免疫耐受情况，故其在LADA患者中的阳性表达率较高，可有效鉴别糖尿病的类型，且出现时间较早，持续时间较长，具有较高的特异性，有助于临床医务人员鉴别诊断LADA[11～13]。大部分IAA可与胰岛素结合形成复合物，致使胰岛素活性丧失，可为LADA临床治疗效果评估提供参考，但IAA不是LADA的自身特异性抗体，因而单独检测的准确性较低[14～15]。本研究结果显示，观察组ICA、GAD-Ab、IAA阳性表达率均高于对照组，绘制ROC曲线显示，ICA预测LADA的AUC为0.650，GAD-Ab预测LADA的AUC为0.767，IAA预测LADA的AUC为0.617，联合检测的AUC为0.783，其中联合检测的预测价值较好。表明ICA、GAD-Ab、IAA联合检测可以有效提高对LADA诊断的准确性，有助于临床医务人员确定治疗方案及评估患者预后。 综上所述，ICA、GAD-Ab、IAA联合检测在LADA诊断中的应用价值较好，有效提高临床诊断的准确性，可作为临床早期LADA病症筛查及治疗方案指导的客观参考。
参 考 文 献
[1] 卢建强，王伟佳，黄秋洪.胰岛自身抗体及生化指标在成人隐匿性自身免疫性糖尿病诊断中的应用[J].国际检验医学杂志，2018，39（2）：238-240.
[2] 曹洁，魏琪.成人隐匿性糖尿病的临床特点和诊断依据[J].中国实验诊断学，2016，20（5）：802-803.
[3] 彭韦霞，贺佩祥，刘丽君，等.新诊断非酮症糖尿病患者胰岛相关自身抗体与甲状腺抗体的相关性研究[J].中国糖年病杂志，2018，26（2）：128-132.
[4] 葛均波，徐永健，王辰.内科学[M].9版.北京：人民卫生出版社，2018：725-744.
[5] 陈飞，刘瑶，苟小军.生活方式、二甲双胍及罗格列酮早期干预成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者的糖调节受损且胰岛自身抗体阳性同胞的保护效应研究[J].实用药物与临床，2016，19（10）：1239-1243.
[6] 张保振，蔡晓凌，韩学尧，等.中国成人新诊断2型糖尿病伴胰岛自身抗体阳性患者临床特征的荟萃分析[J].中国糖尿病杂志，2017，25（12）：1097-1102.
[7] RICH S S.The promise and practice of genetics on diabetes care：the fog rises to reveal a field of genetic complexity in HNF1B[J].Diabetes Care，2017，40（11）：1433-1435.
[8] 赵彩虹.检测GAD-Ab、ICA及IAA對糖尿病诊断的临床意义[J].检验医学与临床，2018，15（17）：2641-2643.
[9] 于建平，党小军，郭盼，等.IAA、ICA及GADA联合检测对糖尿病分型的诊断价值[J].现代生物医学进展，2017，17（24）：4759-4761.
[10] 冯希云，任艳杰，任文霞，等.2型糖尿病患者T细胞亚群和四种胰岛自身抗体和抗内皮细胞抗体相关性研究[J].中国药物与临床，2018，18（2）：276-277.
[11] 王婉茹，余靖，孙志纯，等.GAD65反应性T细胞检测在成人隐匿性自身免疫糖尿病筛查中的应用研究[J].中国实用内科杂志，2017，37（7）：617-620.
[12] 鲍彩丽，俞莹，刘雯，等.胰岛自身抗体和生化指标在糖尿病分型诊断中的应用价值[J].中国当代医药，2017，24（24）：112-114.
[13] ACEVEDO-CALADO M，JAMES E A，MORRAN M P，et al.Identification of unique antigenic determinants in the amino Terminus of IA-2 （ICA512） in childhood and adult autoimmune diabetes：new biomarker development[J].Diabetes Care，2017，40（4）：561-568.
[14] 李彦青，董自杰，孙晓慧，等.糖尿病自身抗体GADA、IA-2A、ICA、IAA、ZnT-8A对T1DM发病风险的预测价值[J].贵州医药，2018，42（1）：22-24.
[15] 张培莉，邹建文，邵婧，等.3种自身抗体联合生化指标检测在2型糖尿病患者的临床意义[J].国际检验医学杂志，2019，40（24）：3007-3009，3013.
（收稿日期：2020-07-22 修回日期：2020-12-09）
（编辑：潘明志）