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端粒和端粒酶,这两样令人摸不着头脑的东东,今年三位美国科学家就是凭借着它们荣登诺贝尔奖领奖台。你最好也知道点它们,因为这两“端”与衰老和癌症有关。
又是一年一度的诺贝尔奖颁发季。在10月5日最先公布的诺奖生理学或医学奖上,端粒和端粒酶成为耀眼的明星。它们背后,是美国科学家伊丽莎白·布莱克本(ElizabethBlackburn)、卡萝尔·格雷德(Carol Greider)和杰克·绍斯塔克(Jack Szostak)的卓著而经典的研究。颁奖词里写道,三位科学家获奖的原因是揭示了“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。据颁奖者评价,端粒和端粒酶的发现,不仅为人类治疗癌症提供了新思路,更将可能让人类长生不老之梦成真。
端粒和端粒酶在哪里,是什么?它们缘何如此重要?
发现之旅有惊奇
细胞里每个新部件的发现,都被有趣的故事所环绕,端粒和端粒酶也不例外。按照教科书的说法,端粒是染色体末端的一种特殊结构,是DNA与相关蛋白质的复合体。端粒主要有两大生理功能:维持染色体结构的完整性,防止染色体被核酸酶降解及染色体间相互融合;防止染色体结构基因在复制时丢失,解决了末端复制的难题。
为了这简短的几句话,科学家们花了近半个世纪。
早在1938年9月,著名遗传学家赫尔曼·穆勒(Hermann Muller),首次提出端粒这一概念,以英文telomere表示。它在题为《染色体改造》(The remaking of chromosomes)的文章中谈到,端粒一定具有某种特殊的功能,即可以对染色体的末端起到封闭的作用。从某种意义上讲,如果染色体不被这样封闭,染色体就不会持续存在。与此同时,另一位遗传学家芭芭拉·麦克林托
克(Barbara McClintock)也意识到这一问题。囿于实验条件和技术,他们未能继续深入研究端粒到底具有何种特殊功能?
时间行驶至上世纪70年代。彼时刚兴起的基因重组技术,为科学家研究DNA打开一扇大门。随着人们对DNA聚合酶研究的深入,新的问题随之而来。DNA每复制一轮,末端都将损失一段DNA片段。如果没有补偿机制,DNA在经过万千代复制后,终将不断缩短甚至消失。这一难题,被DNA双螺旋结构发现者詹姆斯·沃森(James Waston)称为“末端复制问题”。
此次诺奖得主布莱克本,也在思考这一重大科学问题。1978年,它在四膜虫的rDNA末端发现了约50个串联在一起的六核苷酸重复序列CCCCAA。原来,端粒巧妙特殊,通过重复的序列来解决“末端复制问题”。1980年,布莱克本在学术会议上报告这一成果时,引起绍斯塔克的注意。当时,他正尝试在酿酒酵母里,建构人工染色体,却每每遭遇被降解的结局。布莱克本的报告,让他茅塞顿开。他进入布莱克本的实验室,将四膜虫端粒序列整合入质粒,并将该质粒成功转入酵母细胞,使人工染色体走入现实。
另一个问题是,端粒的DNA片段如何复制呢?布莱克本意识到,应该存在一种专门的“酶”,专职端粒的复制工作。她的学生、本次诺奖的另一得主格雷德,在实验室泡了两年,于1984年终于发现细胞内合成端粒的端粒酶(telomerase)。
说个小插曲。端粒的发现和重要功能揭示,离不开一种独特的真核生物——生物四膜虫。它外观呈椭圆长梨状,体长约50微米,与头发丝粗细相当。它的特殊在于,大细胞核里的染色体能大珠小珠落玉盘——断裂成上百个小染色体。复制过后,则变成上万个。由于每个染色体末端都有端粒,四膜虫无疑是端粒的富矿。布莱克本的系列研究,正是基于它而揭示端粒及端粒酶的作用的。
端粒与端粒酶的研究并未结束。随后20余年里,科学家逐次揭开端粒酶RNA亚基、催化亚基的秘密,为完整揭示这一重大问题提供了坚实的实验依据。现在,人们可以气定神闲地回答,端粒和端粒酶是多么重要的问题了。
端粒具有自我牺牲的精神,以此保证DNA序列的完整性。此外,端粒能“锁住”線粒体末端,避免与其他染色体重组或被破坏。打个形象的比喻,它像工人头顶的安全帽,全为你的人身安全着想。然而,随着染色体复制次数增多,端粒仍将不可避免地缩短。换句话说,安全帽永久了,也会脆弱不堪。这带来两个重要问题,衰老和肿瘤。
与衰老有瓜葛
谁都想成为《返老还童》里的本杰明·巴顿,生下来是糟老头,越活越年轻。恼人的是,目前这只是科学幻想。在科学家发明返老还童之术,或时间箭头逆向倒流前,没人能逃脱衰老的“魔掌”。
对于衰老,一般的看法是,过度耗费身体、营养不良、动怒生气的人,都容易衰老。当不能熬夜、行动迟缓、驼背拄拐时,衰老可能已悄然来临:人体结构和机能开始减退,工作适应性和疾病抵抗力降低。不过,截至目前科学家对衰老尚无完整统一的定义。那怎么测量衰老呢?美国巴尔的摩老年学中心,就通过24项数据评价身体衰老程度,如肺活量、血压、血红蛋白、听视觉、最大工作效率和反应时间等。
对身体衰老的机制,科学家也有多种解释。近百年来,科学家也提出过几十种衰老学说。比如,德国的魏斯曼就认为,长寿对物种是有害的,因为它剥夺占用了年轻人的资源。上世纪60年代,英国生物学家汉密尔顿为研究衰老,还建立过数学模型。简言之,如果我们让有性生殖生物的繁殖期提前,那么经过若干代后,其寿命就会缩短。从这点看来,人类集体晚婚晚育将可能让第N代子孙更为长寿。
科学家们认为,器官衰老的早晚与端粒大有关系。简单说来,作为细胞内染色体的末端结构,端粒像保护伞一样维系染色体遗传基因的稳定性。随着细胞的每一次分裂,端粒都会“丢车保帅”——不得不丢失掉一小段。可以想象,经年累月之下端粒缩短,完整性逐渐丢失,保护作用开始变弱,细胞的衰老终于来到。
哪些生活因素,会让端粒变短呢?吸烟、肥胖、不锻炼罪责难逃。
2005年6月,著名的医学期刊《柳叶刀》发表一项研究报告称,抽烟或肥胖者的端粒往往较短,使他们在生理上比不吸烟或不肥胖者更容易衰老。端粒的长度,某种程度上是一种生物学的年龄标记。负责此项研究的英国伦敦圣托马斯医院蒂姆·斯佩克特(Tim Spector)教授说,“肥胖与抽烟导致氧负荷增大,这种损害的长期积累将使端粒受损。端粒被我们认为是加速衰老的标志,也是罹患心脏病、糖尿病、关节炎及其他疾病的原因。”
告诉你数据吧。苗条与肥胖者的端粒长短不同,造成8.8年生理年龄差距。与不抽烟者相比,抽烟者大约有4.6年差距,每天抽一包烟者则是7.4年。如此看来,人们都说抽烟显得让人成熟,还真可以从科学上做点解释哦!
2008年1月,斯佩克特教授发布另一项重磅研究成果。研究者调查了2401位双胞胎的运动水平,评估他们的端粒长度。他们发现,一周锻炼超过3小时20分钟人,其端粒同比最懒惰的人(一周锻炼少于16分钟),长出200个核苷。发表的《内科学档案》上的论文称,就生物学意义而言,经常久坐的人要比常运动的人“老”上10年。斯佩克特教授的研究,将端粒与衰老的关系提升至前所未有的高度。也有科学家不同意他的看法,但值得肯定的是,端粒是解答衰老之谜的关键一环。
非常自然的问题随之而来。如果能人为控制端粒长度,对其严格保护,是否能延缓衰老呢?想法虽妙,科学家的答案是:一切远非想象中那么简单。要知道,通过基因治疗使细胞的端粒酶重获活性,已具有现实可能性。端粒酶虽能“保得住”端粒,进而使细胞永生化,但继而衍变为肿瘤细胞可能性非常大。简言之,端粒和端粒酶,与衰老有关,也与肿瘤(或癌症)有关。在这两者之间,你想要哪一种结果?因此,未来研究仍需“向深处着手”,加大端粒和端粒酶的基础研究深度,寻找掌握相互之间的作用规律与关系。
催生癌症新疗法
对正常细胞而言,增殖过程伴随端粒的变短。也有例外存在,人体内有极少数细胞的端粒酶活性,因某些特定原因被激活后,能使端粒维持在一定长度,进而稳定了染色体。结果显而易见,细胞长生不老,具有无限增殖而不死亡的能力。遗憾的是,它们正是肿瘤细胞。
一方面,科学家寄望于稳定端粒长度,来延缓衰老。另一方面,又必须抑制端粒酶的活性,去破壞端粒的稳定性,促使肿瘤细胞凋亡。矛盾相悖集中于此,端粒酶成为其中关键。换句话说,它集天使与魔鬼于一身。
端粒酶做天使时非常乖巧。例如,正常成年人几乎所有细胞,端粒酶均处于休眠状态。这意味着,任凭端粒不断缩短,端粒酶不为所动,人走上不可避免的衰老道路。可在癌细胞里,端粒酶转身为魔鬼活跃异常,使癌细胞呈现出无限复制的能力。
缘何如此?诺奖得主布莱克本和格雷德曾在《端粒》一书中,做出这样的推测:“一种解释是,肿瘤细胞的端粒开始时丧失了一部分,但在潜伏期被端粒酶所复原。”有数据表明,约90%的癌细胞,都具有不断增长的端粒与相对丰富的端粒酶。因此,自端粒酶被发现开始,科学家就提出以抑制端粒酶活性为手段的基因疗法,将是对付肿瘤的创新性疗法,既具有广谱性又有针对性。
端粒与端粒酶的研究,也正不断纵向深入。去年8月底,《自然》杂志发表美国费城威斯达研究所的科学家的一项研究报告。研究者发现赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)的端粒酶基因要比其他昆虫短得多,成功构建其基因后,将其在细菌体内进行了克隆,利用X射线结晶学方法,从而揭示了端粒酶关键部位。
这一成果有望为绝大部分的人类癌症提供安全的治疗手段。研究者称,“抗病毒药齐多夫定已被用于抵抗癌症,但疗效有限。而端粒酶关键部位三维结构的揭示,将有助于回答这一问题。我们可以对它们进行修改,以便更有效地进行绑定,从而增加药物的效力。”端粒酶的发现者、今年诺贝尔奖得主伊丽莎白·布莱克本也予以积极评价:“该研究是迈向根本性理解端粒酶及其潜在的医疗应用的重要一步。”
端粒和端粒酶的发现,被授予诺贝尔生理学或医学奖,当之无愧!有评论说,这“更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定”。其实,科学研究者像另类的上瘾赌徒,他们沉迷于一方世界,在细胞里找寻光亮华彩的“灯红酒绿”。把生命的天书解谜,给后来者以启迪。
或可预见,端粒和端粒酶的此番获奖,将极大推动相关生命科学领域研究的蓬勃开展,它将有助于医学三大难题的破解,分别是衰老、癌症和特定遗传性疾病,至少是冰山一角的揭露。
又是一年一度的诺贝尔奖颁发季。在10月5日最先公布的诺奖生理学或医学奖上,端粒和端粒酶成为耀眼的明星。它们背后,是美国科学家伊丽莎白·布莱克本(ElizabethBlackburn)、卡萝尔·格雷德(Carol Greider)和杰克·绍斯塔克(Jack Szostak)的卓著而经典的研究。颁奖词里写道,三位科学家获奖的原因是揭示了“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。据颁奖者评价,端粒和端粒酶的发现,不仅为人类治疗癌症提供了新思路,更将可能让人类长生不老之梦成真。
端粒和端粒酶在哪里,是什么?它们缘何如此重要?
发现之旅有惊奇
细胞里每个新部件的发现,都被有趣的故事所环绕,端粒和端粒酶也不例外。按照教科书的说法,端粒是染色体末端的一种特殊结构,是DNA与相关蛋白质的复合体。端粒主要有两大生理功能:维持染色体结构的完整性,防止染色体被核酸酶降解及染色体间相互融合;防止染色体结构基因在复制时丢失,解决了末端复制的难题。
为了这简短的几句话,科学家们花了近半个世纪。
早在1938年9月,著名遗传学家赫尔曼·穆勒(Hermann Muller),首次提出端粒这一概念,以英文telomere表示。它在题为《染色体改造》(The remaking of chromosomes)的文章中谈到,端粒一定具有某种特殊的功能,即可以对染色体的末端起到封闭的作用。从某种意义上讲,如果染色体不被这样封闭,染色体就不会持续存在。与此同时,另一位遗传学家芭芭拉·麦克林托
克(Barbara McClintock)也意识到这一问题。囿于实验条件和技术,他们未能继续深入研究端粒到底具有何种特殊功能?
时间行驶至上世纪70年代。彼时刚兴起的基因重组技术,为科学家研究DNA打开一扇大门。随着人们对DNA聚合酶研究的深入,新的问题随之而来。DNA每复制一轮,末端都将损失一段DNA片段。如果没有补偿机制,DNA在经过万千代复制后,终将不断缩短甚至消失。这一难题,被DNA双螺旋结构发现者詹姆斯·沃森(James Waston)称为“末端复制问题”。
此次诺奖得主布莱克本,也在思考这一重大科学问题。1978年,它在四膜虫的rDNA末端发现了约50个串联在一起的六核苷酸重复序列CCCCAA。原来,端粒巧妙特殊,通过重复的序列来解决“末端复制问题”。1980年,布莱克本在学术会议上报告这一成果时,引起绍斯塔克的注意。当时,他正尝试在酿酒酵母里,建构人工染色体,却每每遭遇被降解的结局。布莱克本的报告,让他茅塞顿开。他进入布莱克本的实验室,将四膜虫端粒序列整合入质粒,并将该质粒成功转入酵母细胞,使人工染色体走入现实。
另一个问题是,端粒的DNA片段如何复制呢?布莱克本意识到,应该存在一种专门的“酶”,专职端粒的复制工作。她的学生、本次诺奖的另一得主格雷德,在实验室泡了两年,于1984年终于发现细胞内合成端粒的端粒酶(telomerase)。
说个小插曲。端粒的发现和重要功能揭示,离不开一种独特的真核生物——生物四膜虫。它外观呈椭圆长梨状,体长约50微米,与头发丝粗细相当。它的特殊在于,大细胞核里的染色体能大珠小珠落玉盘——断裂成上百个小染色体。复制过后,则变成上万个。由于每个染色体末端都有端粒,四膜虫无疑是端粒的富矿。布莱克本的系列研究,正是基于它而揭示端粒及端粒酶的作用的。
端粒与端粒酶的研究并未结束。随后20余年里,科学家逐次揭开端粒酶RNA亚基、催化亚基的秘密,为完整揭示这一重大问题提供了坚实的实验依据。现在,人们可以气定神闲地回答,端粒和端粒酶是多么重要的问题了。
端粒具有自我牺牲的精神,以此保证DNA序列的完整性。此外,端粒能“锁住”線粒体末端,避免与其他染色体重组或被破坏。打个形象的比喻,它像工人头顶的安全帽,全为你的人身安全着想。然而,随着染色体复制次数增多,端粒仍将不可避免地缩短。换句话说,安全帽永久了,也会脆弱不堪。这带来两个重要问题,衰老和肿瘤。
与衰老有瓜葛
谁都想成为《返老还童》里的本杰明·巴顿,生下来是糟老头,越活越年轻。恼人的是,目前这只是科学幻想。在科学家发明返老还童之术,或时间箭头逆向倒流前,没人能逃脱衰老的“魔掌”。
对于衰老,一般的看法是,过度耗费身体、营养不良、动怒生气的人,都容易衰老。当不能熬夜、行动迟缓、驼背拄拐时,衰老可能已悄然来临:人体结构和机能开始减退,工作适应性和疾病抵抗力降低。不过,截至目前科学家对衰老尚无完整统一的定义。那怎么测量衰老呢?美国巴尔的摩老年学中心,就通过24项数据评价身体衰老程度,如肺活量、血压、血红蛋白、听视觉、最大工作效率和反应时间等。
对身体衰老的机制,科学家也有多种解释。近百年来,科学家也提出过几十种衰老学说。比如,德国的魏斯曼就认为,长寿对物种是有害的,因为它剥夺占用了年轻人的资源。上世纪60年代,英国生物学家汉密尔顿为研究衰老,还建立过数学模型。简言之,如果我们让有性生殖生物的繁殖期提前,那么经过若干代后,其寿命就会缩短。从这点看来,人类集体晚婚晚育将可能让第N代子孙更为长寿。
科学家们认为,器官衰老的早晚与端粒大有关系。简单说来,作为细胞内染色体的末端结构,端粒像保护伞一样维系染色体遗传基因的稳定性。随着细胞的每一次分裂,端粒都会“丢车保帅”——不得不丢失掉一小段。可以想象,经年累月之下端粒缩短,完整性逐渐丢失,保护作用开始变弱,细胞的衰老终于来到。
哪些生活因素,会让端粒变短呢?吸烟、肥胖、不锻炼罪责难逃。
2005年6月,著名的医学期刊《柳叶刀》发表一项研究报告称,抽烟或肥胖者的端粒往往较短,使他们在生理上比不吸烟或不肥胖者更容易衰老。端粒的长度,某种程度上是一种生物学的年龄标记。负责此项研究的英国伦敦圣托马斯医院蒂姆·斯佩克特(Tim Spector)教授说,“肥胖与抽烟导致氧负荷增大,这种损害的长期积累将使端粒受损。端粒被我们认为是加速衰老的标志,也是罹患心脏病、糖尿病、关节炎及其他疾病的原因。”
告诉你数据吧。苗条与肥胖者的端粒长短不同,造成8.8年生理年龄差距。与不抽烟者相比,抽烟者大约有4.6年差距,每天抽一包烟者则是7.4年。如此看来,人们都说抽烟显得让人成熟,还真可以从科学上做点解释哦!
2008年1月,斯佩克特教授发布另一项重磅研究成果。研究者调查了2401位双胞胎的运动水平,评估他们的端粒长度。他们发现,一周锻炼超过3小时20分钟人,其端粒同比最懒惰的人(一周锻炼少于16分钟),长出200个核苷。发表的《内科学档案》上的论文称,就生物学意义而言,经常久坐的人要比常运动的人“老”上10年。斯佩克特教授的研究,将端粒与衰老的关系提升至前所未有的高度。也有科学家不同意他的看法,但值得肯定的是,端粒是解答衰老之谜的关键一环。
非常自然的问题随之而来。如果能人为控制端粒长度,对其严格保护,是否能延缓衰老呢?想法虽妙,科学家的答案是:一切远非想象中那么简单。要知道,通过基因治疗使细胞的端粒酶重获活性,已具有现实可能性。端粒酶虽能“保得住”端粒,进而使细胞永生化,但继而衍变为肿瘤细胞可能性非常大。简言之,端粒和端粒酶,与衰老有关,也与肿瘤(或癌症)有关。在这两者之间,你想要哪一种结果?因此,未来研究仍需“向深处着手”,加大端粒和端粒酶的基础研究深度,寻找掌握相互之间的作用规律与关系。
催生癌症新疗法
对正常细胞而言,增殖过程伴随端粒的变短。也有例外存在,人体内有极少数细胞的端粒酶活性,因某些特定原因被激活后,能使端粒维持在一定长度,进而稳定了染色体。结果显而易见,细胞长生不老,具有无限增殖而不死亡的能力。遗憾的是,它们正是肿瘤细胞。
一方面,科学家寄望于稳定端粒长度,来延缓衰老。另一方面,又必须抑制端粒酶的活性,去破壞端粒的稳定性,促使肿瘤细胞凋亡。矛盾相悖集中于此,端粒酶成为其中关键。换句话说,它集天使与魔鬼于一身。
端粒酶做天使时非常乖巧。例如,正常成年人几乎所有细胞,端粒酶均处于休眠状态。这意味着,任凭端粒不断缩短,端粒酶不为所动,人走上不可避免的衰老道路。可在癌细胞里,端粒酶转身为魔鬼活跃异常,使癌细胞呈现出无限复制的能力。
缘何如此?诺奖得主布莱克本和格雷德曾在《端粒》一书中,做出这样的推测:“一种解释是,肿瘤细胞的端粒开始时丧失了一部分,但在潜伏期被端粒酶所复原。”有数据表明,约90%的癌细胞,都具有不断增长的端粒与相对丰富的端粒酶。因此,自端粒酶被发现开始,科学家就提出以抑制端粒酶活性为手段的基因疗法,将是对付肿瘤的创新性疗法,既具有广谱性又有针对性。
端粒与端粒酶的研究,也正不断纵向深入。去年8月底,《自然》杂志发表美国费城威斯达研究所的科学家的一项研究报告。研究者发现赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)的端粒酶基因要比其他昆虫短得多,成功构建其基因后,将其在细菌体内进行了克隆,利用X射线结晶学方法,从而揭示了端粒酶关键部位。
这一成果有望为绝大部分的人类癌症提供安全的治疗手段。研究者称,“抗病毒药齐多夫定已被用于抵抗癌症,但疗效有限。而端粒酶关键部位三维结构的揭示,将有助于回答这一问题。我们可以对它们进行修改,以便更有效地进行绑定,从而增加药物的效力。”端粒酶的发现者、今年诺贝尔奖得主伊丽莎白·布莱克本也予以积极评价:“该研究是迈向根本性理解端粒酶及其潜在的医疗应用的重要一步。”
端粒和端粒酶的发现,被授予诺贝尔生理学或医学奖,当之无愧!有评论说,这“更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定”。其实,科学研究者像另类的上瘾赌徒,他们沉迷于一方世界,在细胞里找寻光亮华彩的“灯红酒绿”。把生命的天书解谜,给后来者以启迪。
或可预见,端粒和端粒酶的此番获奖,将极大推动相关生命科学领域研究的蓬勃开展,它将有助于医学三大难题的破解,分别是衰老、癌症和特定遗传性疾病,至少是冰山一角的揭露。