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摘 要：血药浓度与药物的疗效密切相关，常规多点采血监测不能完全反应患者体内血药浓度变化，也使局限了个体化给药的发展。如何利用已有的条件获得病人的药动学参数并预测血药浓度是个体化用药的关键。本文综述了近几年来三种常见的血药浓度预测模型，生理药动学模型，群体药动学模型，人工神经网络模型的特点及其应用。
关键词：血药浓度；预测；模型
随着现代医学技术的发展，人们越来越重视个体化用药。所谓个体化用药，就是用药“因人而异”、“量体裁衣”，是针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药动学的原理和方法，结合临床实践，制定患者的最佳给药途径、给药剂量和给药周期，使血药浓度能够维持在治疗窗之内，以获得最佳疗效，避免或减少不良反应，提高临床用药的安全性和有效性。因此，如何利用已有的条件获得病人的药动学参数并预测血药浓度是个体化用药的关键。传统的方法是在给予病人一定的药量后，在不同的时间点测定7-10次血药浓度，然后用专业的计算机软件计算[1]。这种方法取血样多，操作困难，病人痛苦大且经济负担重，不宜为患者所接受。本文就几种较为新型的预测方法进行综述。
1.生理药动学模型预测血药浓度
生理药动学模型（PBPK）又称为生理模型，是一种根据机体真实的解剖结构和生理条件从而模拟药物经循环系统向各个器官及组织转运、分布和代谢的过程，按照物质平衡原理进行的药动学研究[2]。
生理药动学模型是以解剖学、生理学、生物化学和物理化学为基础建立起来的模型。生理药动学模型中的房室都是具有明确的生理学和解剖学意义，比如肝脏室对应作为主要代谢器官的肝脏，肾脏室对应作为主要排泄器官的肾脏，这些房室通过循环系统房室连接起来。PBPK模型中涉及许多参数，包括生理解剖参数、组织 - 血液分配系数、代谢速率常数等，他们独立于特定的时间-浓度曲线，并且可以通过实验测定出来。因此生理药动学模型是“基于机理”的模型。由于实验动物和人体的生理解剖结构相似，因此可以在某种动物身上建立起生理药动学模型再外推到其他动物或人体，从而预测药物的体内过程[3]。
贺小贝[4]等将机体分为肝脏，门静脉，中央室和外周室来探究依诺沙星 /环丙沙星对茶碱 /咖啡因代谢的影响，通过模拟依诺沙星、环丙沙星在这几个房室间的运转，依靠MATLEB软件进行模型的拟合与预测，最终证明了生理药动学模型的预测结果与文献相符。黄亮[5]等应用了血流限速型生理药动学模型来探究利多卡因的静脉给药的体内过程，把机体分为11个机体器官房室，其中有2个血液室，分别代表静脉和动脉，8个非消除器官室，一个消除器官室（肝脏），结合模型中涉及到的生理学参数，在MATLEB软件中进行模型的模拟，并把模拟结果同文献中的结果进行对比，也证明了该模型的有效性。
生理药动学模型的优点是它探究了体内的具体药动学过程，真正做到了探求问题的跟本，因此研究起来思路相对清晰，准确度也较高。在近些年来，生理药动学模型在中药的体内过程以及归经的研究中也起到了越来越重要的作用。
2. 群体药动学模型预测血药浓度
群体药动学模型是将经典药动学与统计学模型相结合，分析药动学的群体变化规律，预测个体的血药浓度变化从而指导个体用药。利用随机收集到的病人血药浓度信息，选择一定的参数，带入相应的数据处理软件模拟出一个药动学模型，随后只要得到一个病人的相应参数和一两个血药浓度，就能预测之后的血药浓度变化情况。
群体药动学模型的重点在于病人数据要完整，取样点数、取样时间、样本数等等病人的资料要尽可能完整，以保证结果的准确性。
20世纪70年代左右，Sheiner等提出了NONMEN法，并且利用FORTRAN语言编写了NONMEN程序，是目前PPK数据处理最重要的方法。而在实际应用过程中，二步法和NONMEN法都可以与Bayesian 反馈法结合使用，也可以相互验证以保证结果的进一步准确[6]。
建立群体药动学模型首先要建立数学模型，常见的数学模型有PK模型、固定效应模型、统计学模型、统计效应模型。数学模型建立后，常用参数法（PM）进行数据的分析，一般为二步法（TS）和非线性混合效应模型法（NONMEN）。然而二步法仍有一个明显的缺陷就是存在均值估计无偏差，而方差和协方差估计过高的现象。
蒋德春[7]等人为了研究丙戊酸钠在癫痫儿童体内的浓度变化。首先随机选取了100例癫痫儿童的血样信息，采取了一室模型和一级动力学过程，并选择了三个与丙戊酸钠在体内浓度变化有关的参数：吸收速率常数（Ka），表观分布容积（Va）和消除速率常数（Kel）。然后用一室口服吸收模型，推算VPA的PPK参数，并求算最佳的PPK参数值，从而建立PPK模型。最后在PPK模型的基础上，结合病人的生物学特征，以一个到两个血药浓度作为反馈，配合贝叶斯法在SPSS软件中，得到了经过验证是可信的预测结果。而张弋[8]等人采用非线性混合效应模型（NONMEN）法，以性别、年龄、体重、术后时间、剂量等参数为协变量，同样成功预测了肝移植患者体内的他克莫司的浓度。
群体药动学预测血药浓度的优势在于某一种药在某个群体中的群体药动学模型一旦被建立，则与该群体有共同特征的病人的血药浓度都可以被预测出来。
3.人工神经网络模型预测血药浓度
人工神经网络模型（ANN）是一种模仿大脑神经细胞的信息传递方式而建立的用于进行数据处理的数学模型。神经网络是由多个神经元通过一定的方式连接而成的网状结构， 其基本结构单位称为神元或节点。神经元是一个非线性元件， 具有多个输入和单个输出的特点。多个输入进入神经元后， 首先通过加权求和，输出时还要经过一个转换函数（也叫激励函数） ， 激励函数可以是线性函数， 但大多数情况下是非线性函数如S 型函数或双曲线正切函数等等[9-11]。神经元之间的连接权通过学习过程调节。神经网络的学习过程可以分为有监督学习和无监督学习两种。有监督学习存在期望输出（也成为目标输出）。在学习过程中， 神经网络的预测值和期望输出比较， 并根据两者的差值调整神经元之间的连接权值， 直到最小为止。无监督学习中不提供期望输出， 由网络根据输入值自组织自习产生输出结构[12]。 Corringan [13]等利用反向传播网络（back-propagation Network， BP 网络），在240例在医院接受庆大霉素治疗的病人中进行了测试。病人被随机分成220例一组用于模型的训练和优化，另外的20例用于得到模型的验证。利用病人的年龄和肾功能数据为输入值，经过验证，BP神经网络模型可以根据不同的年龄和肾功能较为准确地预测出患者体内的庆大霉素的血药浓度。叶毅芳[14]等为了预测肾移植病人体内霉酚酸的血药浓度，同样利用了BP神经网络模型建模，隐含层采用正切S型激活函数，输出层采用线性激活函数，训练方法采了用动量法。输入变量包括了时间t，采样点霉酚酸酯剂量、有限时间点霉酚酸血药浓度（ρ0、ρ0. 5、ρ2）、术后时间（posttrans-plantation days，PTD）、年龄（age）、性别（sex，男性为1，女性为 0）、体重（Weight）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶 （AST）、总胆红素（TBIL）、总蛋白（TP）、血浆白蛋白浓度（ALB）、尿素氮（BUN）、肌酐（CR）、是否合用 CsA、FK506 及抗酸药（合用为 1，未合用为 0），输出变量为时间t时的霉酚酸的量。通过对48例受试者的药时数据进行训练，结果得到的模型在8例交叉验证组上得到了良好验证，表明该模型可以用于预测肾移植病人的霉酚酸血药浓度，为个体化用药提供了指导。
人工神经网络模型的优点是不需要了解药物的作用机制，仅仅通过学习输入值与输出值就能够建立起一个模型，适合表达多变量的复杂非线性关系[15，16]。
4.展望
以上是三种常见的血药浓度预测模型，但各个模型运行机制不一样，每种方法都会有不同的小分类，尤其是人工神经网络，在建模算法上还有很多不同的方法，但目前应用于血药浓度预测的文献报道还不多。随着各种算法的不断发展，相信会有越来越多的更新更精确的方法出现。在未来的医学工作中，因为治疗药物检测的地位越来越重，以人工智能建模预测血药浓度的应用会越来越成熟。
参考文献：
[1]. 姜德春， 王丽. 用群体药代动力学预测癫痛儿童丙戊酸钠血药浓度[J]. 中国临床药理学杂志， 2003， 19（6）： 447- 450.
[2]. 黄亮， 蒋学华， 张勤等. 生理药动学模型研究利多卡因静脉给药的体内过程[J]. 中国药学杂志， 2006， 41（8）： 585- 589.
[3]. 姚美村， 姜晓飞， 陆亚松等. 生理药动学模型及其在中药研究中的应用[J]. 世界科学技术-中医药现代化， 2007， 9（3）： 55- 59.
[4]. 贺小贝， 刘晓东. 生理药动学模型定量预测依诺沙星 /环丙沙星对茶碱 /咖啡因代谢的影响[N]. 中国药科大学学报， 2013， 44（1） ： 77 - 84.
[5]. 黄亮， 蒋学华， 张勤等. 生理药动学模型研究利多卡因静脉给药的体内过程[J]. 中国药学杂志， 2006， 41（8）： 585- 589.
[6]. 许向阳， 朱家壁. 群体药动学的研究进展及应用[J]. 中国医院药学杂志， 2007， 27（4） ： 521- 523.
[7]. 姜德春， 王丽. 用群体药代动力学预测癫痛儿童丙戊酸钠血药浓度[J]. 中国临床药理学杂志， 2003， 19（6）： 447- 450.
[8]. 张弋， 付鹏， 郑虹等. 他克莫司在 151例肝移植受者的常规监测的群体药动学研究[J]. 中国药学杂志， 2008， 43（ 24） ： 1897- 1902
[9]. Solomatine D P， Siek M . Modular learning models in forecasting natural phenomena[ J].N eura Netw， 2006， 19 （2）：215-224.
[10]. Geisen C， Luxembourg B， Watzka M， Toennes SW， Sittinger K， Marinova M， von Ahsen N， Lindhoff-Last E， Seifried E， Oldenburg J. Prediction of phenprocoumon maintenance dose and phenprocoumon plasma concentration by genetic and non-genetic parameters[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2011. 67（4）： 371-581.
[11]. Oliveira PP Jr， Nitrini R， Busatto G， Buchpiguel C， Sato JR， Amaro E Jr. Use of SVM methods with surface-based cortical and volumetric subcortical measurements to detect Alzheimer's disease [J]. J Alzheimers Dis. 2010， 19（4）： 1263-1272.
[12]. Corrigan BW， Mayo PR， Jamali F. Application of a neural network for gentamicin concentration prediction in a general hospital population[ J] . Ther Drug Monit， 1997， 19（ 1） ： 25-28.
[13]. Panwar B， Gupta S， Raghava GP. Prediction of vitamin interacting residues in a vitamin binding protein using evolutionary information[J]. BMC Bioinformatics. 2013， 14（1）：44.
[14]. 叶毅芳， 容颖慈， 李敏薇等. 肾移植患者霉酚酸血药浓度人工神经网络预测模型[J] . 中国药学杂志， 2013， 48 （14 ） ：1200- 1203.
[15]. Kadam K， Prabhakar P， Jayaraman VK. SVM prediction of ligand-binding sites in bacterial lipoproteins employing shape and physio-chemical descriptors[J]. Protein Pept Lett. 2012. 19（11）： 1155-1162.
[16]. Chatterjee P， Basu S， Kundu M， Nasipuri M， Plewczynski D. PPI_SVM： prediction of protein- protein interactions using machine learning， domain-domain affinities and frequency tables. Cell Mol Biol Lett. 2011， 16（2）：264-278.
关键词：血药浓度；预测；模型
随着现代医学技术的发展，人们越来越重视个体化用药。所谓个体化用药，就是用药“因人而异”、“量体裁衣”，是针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药动学的原理和方法，结合临床实践，制定患者的最佳给药途径、给药剂量和给药周期，使血药浓度能够维持在治疗窗之内，以获得最佳疗效，避免或减少不良反应，提高临床用药的安全性和有效性。因此，如何利用已有的条件获得病人的药动学参数并预测血药浓度是个体化用药的关键。传统的方法是在给予病人一定的药量后，在不同的时间点测定7-10次血药浓度，然后用专业的计算机软件计算[1]。这种方法取血样多，操作困难，病人痛苦大且经济负担重，不宜为患者所接受。本文就几种较为新型的预测方法进行综述。
1.生理药动学模型预测血药浓度
生理药动学模型（PBPK）又称为生理模型，是一种根据机体真实的解剖结构和生理条件从而模拟药物经循环系统向各个器官及组织转运、分布和代谢的过程，按照物质平衡原理进行的药动学研究[2]。
生理药动学模型是以解剖学、生理学、生物化学和物理化学为基础建立起来的模型。生理药动学模型中的房室都是具有明确的生理学和解剖学意义，比如肝脏室对应作为主要代谢器官的肝脏，肾脏室对应作为主要排泄器官的肾脏，这些房室通过循环系统房室连接起来。PBPK模型中涉及许多参数，包括生理解剖参数、组织 - 血液分配系数、代谢速率常数等，他们独立于特定的时间-浓度曲线，并且可以通过实验测定出来。因此生理药动学模型是“基于机理”的模型。由于实验动物和人体的生理解剖结构相似，因此可以在某种动物身上建立起生理药动学模型再外推到其他动物或人体，从而预测药物的体内过程[3]。
贺小贝[4]等将机体分为肝脏，门静脉，中央室和外周室来探究依诺沙星 /环丙沙星对茶碱 /咖啡因代谢的影响，通过模拟依诺沙星、环丙沙星在这几个房室间的运转，依靠MATLEB软件进行模型的拟合与预测，最终证明了生理药动学模型的预测结果与文献相符。黄亮[5]等应用了血流限速型生理药动学模型来探究利多卡因的静脉给药的体内过程，把机体分为11个机体器官房室，其中有2个血液室，分别代表静脉和动脉，8个非消除器官室，一个消除器官室（肝脏），结合模型中涉及到的生理学参数，在MATLEB软件中进行模型的模拟，并把模拟结果同文献中的结果进行对比，也证明了该模型的有效性。
生理药动学模型的优点是它探究了体内的具体药动学过程，真正做到了探求问题的跟本，因此研究起来思路相对清晰，准确度也较高。在近些年来，生理药动学模型在中药的体内过程以及归经的研究中也起到了越来越重要的作用。
2. 群体药动学模型预测血药浓度
群体药动学模型是将经典药动学与统计学模型相结合，分析药动学的群体变化规律，预测个体的血药浓度变化从而指导个体用药。利用随机收集到的病人血药浓度信息，选择一定的参数，带入相应的数据处理软件模拟出一个药动学模型，随后只要得到一个病人的相应参数和一两个血药浓度，就能预测之后的血药浓度变化情况。
群体药动学模型的重点在于病人数据要完整，取样点数、取样时间、样本数等等病人的资料要尽可能完整，以保证结果的准确性。
20世纪70年代左右，Sheiner等提出了NONMEN法，并且利用FORTRAN语言编写了NONMEN程序，是目前PPK数据处理最重要的方法。而在实际应用过程中，二步法和NONMEN法都可以与Bayesian 反馈法结合使用，也可以相互验证以保证结果的进一步准确[6]。
建立群体药动学模型首先要建立数学模型，常见的数学模型有PK模型、固定效应模型、统计学模型、统计效应模型。数学模型建立后，常用参数法（PM）进行数据的分析，一般为二步法（TS）和非线性混合效应模型法（NONMEN）。然而二步法仍有一个明显的缺陷就是存在均值估计无偏差，而方差和协方差估计过高的现象。
蒋德春[7]等人为了研究丙戊酸钠在癫痫儿童体内的浓度变化。首先随机选取了100例癫痫儿童的血样信息，采取了一室模型和一级动力学过程，并选择了三个与丙戊酸钠在体内浓度变化有关的参数：吸收速率常数（Ka），表观分布容积（Va）和消除速率常数（Kel）。然后用一室口服吸收模型，推算VPA的PPK参数，并求算最佳的PPK参数值，从而建立PPK模型。最后在PPK模型的基础上，结合病人的生物学特征，以一个到两个血药浓度作为反馈，配合贝叶斯法在SPSS软件中，得到了经过验证是可信的预测结果。而张弋[8]等人采用非线性混合效应模型（NONMEN）法，以性别、年龄、体重、术后时间、剂量等参数为协变量，同样成功预测了肝移植患者体内的他克莫司的浓度。
群体药动学预测血药浓度的优势在于某一种药在某个群体中的群体药动学模型一旦被建立，则与该群体有共同特征的病人的血药浓度都可以被预测出来。
3.人工神经网络模型预测血药浓度
人工神经网络模型（ANN）是一种模仿大脑神经细胞的信息传递方式而建立的用于进行数据处理的数学模型。神经网络是由多个神经元通过一定的方式连接而成的网状结构， 其基本结构单位称为神元或节点。神经元是一个非线性元件， 具有多个输入和单个输出的特点。多个输入进入神经元后， 首先通过加权求和，输出时还要经过一个转换函数（也叫激励函数） ， 激励函数可以是线性函数， 但大多数情况下是非线性函数如S 型函数或双曲线正切函数等等[9-11]。神经元之间的连接权通过学习过程调节。神经网络的学习过程可以分为有监督学习和无监督学习两种。有监督学习存在期望输出（也成为目标输出）。在学习过程中， 神经网络的预测值和期望输出比较， 并根据两者的差值调整神经元之间的连接权值， 直到最小为止。无监督学习中不提供期望输出， 由网络根据输入值自组织自习产生输出结构[12]。 Corringan [13]等利用反向传播网络（back-propagation Network， BP 网络），在240例在医院接受庆大霉素治疗的病人中进行了测试。病人被随机分成220例一组用于模型的训练和优化，另外的20例用于得到模型的验证。利用病人的年龄和肾功能数据为输入值，经过验证，BP神经网络模型可以根据不同的年龄和肾功能较为准确地预测出患者体内的庆大霉素的血药浓度。叶毅芳[14]等为了预测肾移植病人体内霉酚酸的血药浓度，同样利用了BP神经网络模型建模，隐含层采用正切S型激活函数，输出层采用线性激活函数，训练方法采了用动量法。输入变量包括了时间t，采样点霉酚酸酯剂量、有限时间点霉酚酸血药浓度（ρ0、ρ0. 5、ρ2）、术后时间（posttrans-plantation days，PTD）、年龄（age）、性别（sex，男性为1，女性为 0）、体重（Weight）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶 （AST）、总胆红素（TBIL）、总蛋白（TP）、血浆白蛋白浓度（ALB）、尿素氮（BUN）、肌酐（CR）、是否合用 CsA、FK506 及抗酸药（合用为 1，未合用为 0），输出变量为时间t时的霉酚酸的量。通过对48例受试者的药时数据进行训练，结果得到的模型在8例交叉验证组上得到了良好验证，表明该模型可以用于预测肾移植病人的霉酚酸血药浓度，为个体化用药提供了指导。
人工神经网络模型的优点是不需要了解药物的作用机制，仅仅通过学习输入值与输出值就能够建立起一个模型，适合表达多变量的复杂非线性关系[15，16]。
4.展望
以上是三种常见的血药浓度预测模型，但各个模型运行机制不一样，每种方法都会有不同的小分类，尤其是人工神经网络，在建模算法上还有很多不同的方法，但目前应用于血药浓度预测的文献报道还不多。随着各种算法的不断发展，相信会有越来越多的更新更精确的方法出现。在未来的医学工作中，因为治疗药物检测的地位越来越重，以人工智能建模预测血药浓度的应用会越来越成熟。
参考文献：
[1]. 姜德春， 王丽. 用群体药代动力学预测癫痛儿童丙戊酸钠血药浓度[J]. 中国临床药理学杂志， 2003， 19（6）： 447- 450.
[2]. 黄亮， 蒋学华， 张勤等. 生理药动学模型研究利多卡因静脉给药的体内过程[J]. 中国药学杂志， 2006， 41（8）： 585- 589.
[3]. 姚美村， 姜晓飞， 陆亚松等. 生理药动学模型及其在中药研究中的应用[J]. 世界科学技术-中医药现代化， 2007， 9（3）： 55- 59.
[4]. 贺小贝， 刘晓东. 生理药动学模型定量预测依诺沙星 /环丙沙星对茶碱 /咖啡因代谢的影响[N]. 中国药科大学学报， 2013， 44（1） ： 77 - 84.
[5]. 黄亮， 蒋学华， 张勤等. 生理药动学模型研究利多卡因静脉给药的体内过程[J]. 中国药学杂志， 2006， 41（8）： 585- 589.
[6]. 许向阳， 朱家壁. 群体药动学的研究进展及应用[J]. 中国医院药学杂志， 2007， 27（4） ： 521- 523.
[7]. 姜德春， 王丽. 用群体药代动力学预测癫痛儿童丙戊酸钠血药浓度[J]. 中国临床药理学杂志， 2003， 19（6）： 447- 450.
[8]. 张弋， 付鹏， 郑虹等. 他克莫司在 151例肝移植受者的常规监测的群体药动学研究[J]. 中国药学杂志， 2008， 43（ 24） ： 1897- 1902
[9]. Solomatine D P， Siek M . Modular learning models in forecasting natural phenomena[ J].N eura Netw， 2006， 19 （2）：215-224.
[10]. Geisen C， Luxembourg B， Watzka M， Toennes SW， Sittinger K， Marinova M， von Ahsen N， Lindhoff-Last E， Seifried E， Oldenburg J. Prediction of phenprocoumon maintenance dose and phenprocoumon plasma concentration by genetic and non-genetic parameters[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2011. 67（4）： 371-581.
[11]. Oliveira PP Jr， Nitrini R， Busatto G， Buchpiguel C， Sato JR， Amaro E Jr. Use of SVM methods with surface-based cortical and volumetric subcortical measurements to detect Alzheimer's disease [J]. J Alzheimers Dis. 2010， 19（4）： 1263-1272.
[12]. Corrigan BW， Mayo PR， Jamali F. Application of a neural network for gentamicin concentration prediction in a general hospital population[ J] . Ther Drug Monit， 1997， 19（ 1） ： 25-28.
[13]. Panwar B， Gupta S， Raghava GP. Prediction of vitamin interacting residues in a vitamin binding protein using evolutionary information[J]. BMC Bioinformatics. 2013， 14（1）：44.
[14]. 叶毅芳， 容颖慈， 李敏薇等. 肾移植患者霉酚酸血药浓度人工神经网络预测模型[J] . 中国药学杂志， 2013， 48 （14 ） ：1200- 1203.
[15]. Kadam K， Prabhakar P， Jayaraman VK. SVM prediction of ligand-binding sites in bacterial lipoproteins employing shape and physio-chemical descriptors[J]. Protein Pept Lett. 2012. 19（11）： 1155-1162.
[16]. Chatterjee P， Basu S， Kundu M， Nasipuri M， Plewczynski D. PPI_SVM： prediction of protein- protein interactions using machine learning， domain-domain affinities and frequency tables. Cell Mol Biol Lett. 2011， 16（2）：264-278.