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【摘要】 目的 观察VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗多发性骨髓瘤的临床疗效和不良反应。方法 17例多发性骨髓瘤均采用VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗。沙利度胺的起始剂量为100 mg/d,每周增加50 mg,直至剂量增加至200 mg/d。干扰素为300万单位/d,隔日1次。21 d为1 周期。治疗2 个周期后,根据血象、血清M 蛋白、骨髓瘤细胞等指标来判断疗效,分为部分缓解、疾病稳定和疾病进展。结果 部分缓解14例,疾病稳定2例,疾病进展1例,总有效率82.35%。主要不良反应有嗜睡、便秘、头晕、心动过缓和发热,但都能耐受。结论 VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗多发性骨髓瘤具有疗效高和耐受性好的优点,值得进一步的临床观察和推广。
【关键词】多发性骨髓瘤;VAD方案;沙利度胺;干扰素
VAD regimen combined with thalidomide and interferon in treatment of multiple myeloma
QIN Fu li,GUO Zhi qiang.The Central Hospital of Zheng Zhou City,Zhengzhou 450007,China
【Abstract】 Objective To observe the efficacy and side effects ofVAD regimen combined with thalidomide and interferon in treatment of multiple myeloma.Methods 17 patients with multiple myeloma were administrated with VAD regimen combined with thalidomide and interferon.The initial dose of thalidomide was 100 mg/d,then increased 50 mg per week till 200 mg/d.The dose of interferon was 3×106 μ/d.The therapeutic effectiveness was classified into partial remission,stabilization and progression according to the change of peripheral blood counts,serum M protein,and bone marrow myeloma cells.Results The total efficiency rate was 82.35%(14 cases of partial remission).The main side effects were sleepiness,constipation,dizzy,bradycardia and fever,which all were tolerable.Conclusion The merits of VAD regimen combined with thalidomide and interferon in treatment of multiple myeloma are significant response rate,less side effects,good tolerance and safety.It is worthy for clinical investigation and widespread generalization.
【Key words】 Multiple myeloma;VAD regimen;Thalidomide; Interferon
多发性骨髓瘤(MM)是一种比较常见的浆细胞克隆增殖性疾病,国内外采用VAD 方案治疗,取得了较好效果;血管生成抑制剂沙利度胺是近年来治疗MM 的研究热点;干扰素抑制瘤细胞生长增殖,刺激NK细胞活性,可提高化疗缓解率。本科采用VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗初发和复发难治的多发性骨髓瘤17例,取得了较好疗效。现报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料 本文中所有病例均为本院2003年8月至2007年10月住院的多发性骨髓瘤患者,全部均经临床、血清蛋白电泳或免疫电泳、X 线检查、骨髓检查等确诊,均符合多发性骨髓瘤的诊断标准[1]。所有病例均按Durie Salmon 分期标准进行分期。本组病例17例,其中男11例、女6例。最大年龄78岁,最小年龄42岁,平均65岁。IgG型8例,IgA型3例,IgD型2例,IgM型1例,轻链型3例。临床分期:ⅢA期15例,ⅢB期2例。临床病程2~52个月,初发9例,8例为复发难治。既往治疗史:8例复发难治病例曾用过MP(马法兰+ 强的松)方案、VAD方案2~6个周期。9例初发均为首次治疗。合并症:有合并症的8例,其中糖尿病1例,高血压病3例,肝炎后肝硬化1例,类风湿性关节炎1例,冠状动脉粥样硬化性心脏病4例(其中2例既有高血压病又有冠心病)。
1.2 方法 所有病例均应用VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗。具体方法为:长春新碱(VCR)0.4 mg,静脉注射;阿霉素(ADM)10 mg,静脉滴注;地塞米松(Dex)20 mg,静注,2次/d,均为第1~4天;21 d为1周期。同时口服沙利度胺片,起始剂量100 mg/d,每周增加50 mg,直至剂量加至200 mg/d。(若患者出现明显的不良反应则减量,如果能耐受则一直服用维持量200 mg/d)。干扰素300万U皮下注射,隔日一次,持续应用。同时注意对症处理。
1.3 毒副作用观察 每天认真详细了解患者的毒副反应,如嗜睡、头痛、头晕、便秘、四肢麻木、下肢水肿、发热、心率等,并作详细记录。患者每周查血常规2次,每3周检查一次免疫球蛋白、肝肾功能、LDH、β2微球蛋白、骨髓象、心电图等。
1.4 疗效判定 根据国际骨髓瘤工作组2006年制定的统一疗效标准[1]。疗效判定标准分部分缓解、疾病稳定和疾病进展。
1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行统计学处理。
2 结果
2.1 疗效 17例患者中部分缓解14例(初发8例,复发难治6例),疾病稳定2例(复发难治2例),疾病进展1例,总有效率82.35%。治疗前后结果比较见表1。
2.2 毒副反应 大部分患者都有轻中度的不良反应。其中嗜睡12例,便秘8例,头晕3例,头痛1例,指、趾麻木7例,感染2例(均为肺炎),左下肢深静脉血栓形成1例,窦性心动过缓3例,不完全性肠梗阻1例。1例患者在第2疗程结束时发生左下肢深静脉血栓形成、不完全性肠梗阻及严重窦性心动过缓,给予相应治疗好转。所有病例均无治疗相关死亡。
3 讨论
多发性骨髓瘤的治疗方法主要是化疗,多年来治疗的标准方案是口服马法兰和泼尼松(MP 方案),但目前马法兰市场上不易买到,限制了使用。VAD 方案对45%~66%的难治病例有效,且对骨痛改善明显,是治疗多发性骨髓瘤的较佳方案。但治疗过程中有很高的耐药率。为了提高疗效,人们不断探索新的治疗方案和寻找新的药物。沙利度胺是老药新用,对治疗多发性骨髓瘤有重要作用,单用或联合用药均表现突出[2 4]。作用机理可能有:①抗肿瘤血管的生成:血管新生与肿瘤的生长、扩增和转移直接相关,沙利度胺可抑制血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子介导的血管新生;②抑制整合素的表达;③抑制TNF α 的合成,减少IL 6 的产生;④调节免疫活性细胞;⑤引起细胞凋亡。沙利度胺最常见的毒副作用为嗜睡、乏力、便秘、头晕、周围神经系统病变,还有少数患者出现甲状腺功能减低、窦性心动过缓等。不良反应严重时需要减量或停药。在治疗过程中的不良反应基本是可逆的,其不良反应随剂量增大而递增。干扰素的主要作用是:①抗肿瘤和病毒,可直接抑制肿瘤细胞增殖,增加细胞表面MHC抗原的表达,并可直接解除某些肿瘤细胞的分化障碍;②增强机体抗肿瘤的免疫反应;③诱导产生其他细胞因子,增强NK细胞的细胞毒活性;④改变机体和肿瘤间的相互关系,可抑制旁分泌生长因子,抑制肿瘤的血管生成,并分解色氨酸,从而产生抗肿瘤作用。不良反应主要是发热、疼痛等,对症处理后可耐受。本组17例患者中经过2个周期的VAD 联合沙利度胺和干扰素的方案治疗后,部分缓解14例(初发8例,复发难治6例),疾病稳定2例(复发难治2例),疾病进展1例,总有效率82.35%。治疗前与治疗后的比较,血红蛋白明显上升,血清M 蛋白和骨髓中的瘤细胞均明显下降,有统计学差异。本组病例中出现了一些不同程度的毒副反应,其中嗜睡12例,便秘8例,头晕3例,头痛1例,指、趾麻木6例,感染2例(均为肺炎),左下肢深静脉血栓形成1例,不完全肠梗阻1例,窦性心动过缓3例。其中1例患者在第二疗程结束时发生左下肢深静脉血栓形成、不完全性肠梗阻及严重窦性心动过缓,给予相应治疗好转,这可能与个体差异有一定关系。笔者经过临床实践,对于用VAD几天可暂停沙利度胺片,同时注意饮食,可减轻不良反应;对于既往有心律失常的患者,特别是有窦性心动过缓或传导阻滞的,服用沙利度胺片一定要密切观察心率和心电图。
本研究发现,VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗MM能提高MM的缓解率,且毒副作用可耐受,可推广应用于临床。特别是对于复发难治的患者需要进一步大批临床观察,以进一步积累临床经验。Offidani M[5]等观察了沙利度胺联合地塞米松对于缓解后维持治疗的影响,因为MM存在相当的复发率,对于缓解后维持治疗也需进一步研究。
参考文献
[1] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.科学出版社,232 235.
[2] 装仁治,马俊霞,刘旭辉,等.反应停治疗难治复发多发性骨髓瘤疗效观察及其对细胞免疫功能的影响.临床血液学杂志,2007,20(4): 206 209.
[3] 黄力君,齐振华.沙利度胺联合蒽环类药物治疗复发和难治性多发性骨髓瘤近期临床疗效观察.临床内科杂志,2007,24(2):122 123.
[4] Quach H,Mileshkin L,Seymour JF,et al.Predicting durable remissions following thalidomide therapy for relapsed myeloma.Leuk Lymphoma,2009,4:1 7.
[5] Offidani M,Corvatta L,Polloni C,et al.Thalidomide dexamethasone versus interferon alpha dexamethasone as maintenance treatment after ThaDD induction for multiple myeloma:a prospective,multicentre,randomised study.Br J Haematol,2009,144(5):653 659.
【关键词】多发性骨髓瘤;VAD方案;沙利度胺;干扰素
VAD regimen combined with thalidomide and interferon in treatment of multiple myeloma
QIN Fu li,GUO Zhi qiang.The Central Hospital of Zheng Zhou City,Zhengzhou 450007,China
【Abstract】 Objective To observe the efficacy and side effects ofVAD regimen combined with thalidomide and interferon in treatment of multiple myeloma.Methods 17 patients with multiple myeloma were administrated with VAD regimen combined with thalidomide and interferon.The initial dose of thalidomide was 100 mg/d,then increased 50 mg per week till 200 mg/d.The dose of interferon was 3×106 μ/d.The therapeutic effectiveness was classified into partial remission,stabilization and progression according to the change of peripheral blood counts,serum M protein,and bone marrow myeloma cells.Results The total efficiency rate was 82.35%(14 cases of partial remission).The main side effects were sleepiness,constipation,dizzy,bradycardia and fever,which all were tolerable.Conclusion The merits of VAD regimen combined with thalidomide and interferon in treatment of multiple myeloma are significant response rate,less side effects,good tolerance and safety.It is worthy for clinical investigation and widespread generalization.
【Key words】 Multiple myeloma;VAD regimen;Thalidomide; Interferon
多发性骨髓瘤(MM)是一种比较常见的浆细胞克隆增殖性疾病,国内外采用VAD 方案治疗,取得了较好效果;血管生成抑制剂沙利度胺是近年来治疗MM 的研究热点;干扰素抑制瘤细胞生长增殖,刺激NK细胞活性,可提高化疗缓解率。本科采用VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗初发和复发难治的多发性骨髓瘤17例,取得了较好疗效。现报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料 本文中所有病例均为本院2003年8月至2007年10月住院的多发性骨髓瘤患者,全部均经临床、血清蛋白电泳或免疫电泳、X 线检查、骨髓检查等确诊,均符合多发性骨髓瘤的诊断标准[1]。所有病例均按Durie Salmon 分期标准进行分期。本组病例17例,其中男11例、女6例。最大年龄78岁,最小年龄42岁,平均65岁。IgG型8例,IgA型3例,IgD型2例,IgM型1例,轻链型3例。临床分期:ⅢA期15例,ⅢB期2例。临床病程2~52个月,初发9例,8例为复发难治。既往治疗史:8例复发难治病例曾用过MP(马法兰+ 强的松)方案、VAD方案2~6个周期。9例初发均为首次治疗。合并症:有合并症的8例,其中糖尿病1例,高血压病3例,肝炎后肝硬化1例,类风湿性关节炎1例,冠状动脉粥样硬化性心脏病4例(其中2例既有高血压病又有冠心病)。
1.2 方法 所有病例均应用VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗。具体方法为:长春新碱(VCR)0.4 mg,静脉注射;阿霉素(ADM)10 mg,静脉滴注;地塞米松(Dex)20 mg,静注,2次/d,均为第1~4天;21 d为1周期。同时口服沙利度胺片,起始剂量100 mg/d,每周增加50 mg,直至剂量加至200 mg/d。(若患者出现明显的不良反应则减量,如果能耐受则一直服用维持量200 mg/d)。干扰素300万U皮下注射,隔日一次,持续应用。同时注意对症处理。
1.3 毒副作用观察 每天认真详细了解患者的毒副反应,如嗜睡、头痛、头晕、便秘、四肢麻木、下肢水肿、发热、心率等,并作详细记录。患者每周查血常规2次,每3周检查一次免疫球蛋白、肝肾功能、LDH、β2微球蛋白、骨髓象、心电图等。
1.4 疗效判定 根据国际骨髓瘤工作组2006年制定的统一疗效标准[1]。疗效判定标准分部分缓解、疾病稳定和疾病进展。
1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行统计学处理。
2 结果
2.1 疗效 17例患者中部分缓解14例(初发8例,复发难治6例),疾病稳定2例(复发难治2例),疾病进展1例,总有效率82.35%。治疗前后结果比较见表1。
2.2 毒副反应 大部分患者都有轻中度的不良反应。其中嗜睡12例,便秘8例,头晕3例,头痛1例,指、趾麻木7例,感染2例(均为肺炎),左下肢深静脉血栓形成1例,窦性心动过缓3例,不完全性肠梗阻1例。1例患者在第2疗程结束时发生左下肢深静脉血栓形成、不完全性肠梗阻及严重窦性心动过缓,给予相应治疗好转。所有病例均无治疗相关死亡。
3 讨论
多发性骨髓瘤的治疗方法主要是化疗,多年来治疗的标准方案是口服马法兰和泼尼松(MP 方案),但目前马法兰市场上不易买到,限制了使用。VAD 方案对45%~66%的难治病例有效,且对骨痛改善明显,是治疗多发性骨髓瘤的较佳方案。但治疗过程中有很高的耐药率。为了提高疗效,人们不断探索新的治疗方案和寻找新的药物。沙利度胺是老药新用,对治疗多发性骨髓瘤有重要作用,单用或联合用药均表现突出[2 4]。作用机理可能有:①抗肿瘤血管的生成:血管新生与肿瘤的生长、扩增和转移直接相关,沙利度胺可抑制血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子介导的血管新生;②抑制整合素的表达;③抑制TNF α 的合成,减少IL 6 的产生;④调节免疫活性细胞;⑤引起细胞凋亡。沙利度胺最常见的毒副作用为嗜睡、乏力、便秘、头晕、周围神经系统病变,还有少数患者出现甲状腺功能减低、窦性心动过缓等。不良反应严重时需要减量或停药。在治疗过程中的不良反应基本是可逆的,其不良反应随剂量增大而递增。干扰素的主要作用是:①抗肿瘤和病毒,可直接抑制肿瘤细胞增殖,增加细胞表面MHC抗原的表达,并可直接解除某些肿瘤细胞的分化障碍;②增强机体抗肿瘤的免疫反应;③诱导产生其他细胞因子,增强NK细胞的细胞毒活性;④改变机体和肿瘤间的相互关系,可抑制旁分泌生长因子,抑制肿瘤的血管生成,并分解色氨酸,从而产生抗肿瘤作用。不良反应主要是发热、疼痛等,对症处理后可耐受。本组17例患者中经过2个周期的VAD 联合沙利度胺和干扰素的方案治疗后,部分缓解14例(初发8例,复发难治6例),疾病稳定2例(复发难治2例),疾病进展1例,总有效率82.35%。治疗前与治疗后的比较,血红蛋白明显上升,血清M 蛋白和骨髓中的瘤细胞均明显下降,有统计学差异。本组病例中出现了一些不同程度的毒副反应,其中嗜睡12例,便秘8例,头晕3例,头痛1例,指、趾麻木6例,感染2例(均为肺炎),左下肢深静脉血栓形成1例,不完全肠梗阻1例,窦性心动过缓3例。其中1例患者在第二疗程结束时发生左下肢深静脉血栓形成、不完全性肠梗阻及严重窦性心动过缓,给予相应治疗好转,这可能与个体差异有一定关系。笔者经过临床实践,对于用VAD几天可暂停沙利度胺片,同时注意饮食,可减轻不良反应;对于既往有心律失常的患者,特别是有窦性心动过缓或传导阻滞的,服用沙利度胺片一定要密切观察心率和心电图。
本研究发现,VAD 方案联合沙利度胺和干扰素治疗MM能提高MM的缓解率,且毒副作用可耐受,可推广应用于临床。特别是对于复发难治的患者需要进一步大批临床观察,以进一步积累临床经验。Offidani M[5]等观察了沙利度胺联合地塞米松对于缓解后维持治疗的影响,因为MM存在相当的复发率,对于缓解后维持治疗也需进一步研究。
参考文献
[1] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.科学出版社,232 235.
[2] 装仁治,马俊霞,刘旭辉,等.反应停治疗难治复发多发性骨髓瘤疗效观察及其对细胞免疫功能的影响.临床血液学杂志,2007,20(4): 206 209.
[3] 黄力君,齐振华.沙利度胺联合蒽环类药物治疗复发和难治性多发性骨髓瘤近期临床疗效观察.临床内科杂志,2007,24(2):122 123.
[4] Quach H,Mileshkin L,Seymour JF,et al.Predicting durable remissions following thalidomide therapy for relapsed myeloma.Leuk Lymphoma,2009,4:1 7.
[5] Offidani M,Corvatta L,Polloni C,et al.Thalidomide dexamethasone versus interferon alpha dexamethasone as maintenance treatment after ThaDD induction for multiple myeloma:a prospective,multicentre,randomised study.Br J Haematol,2009,144(5):653 659.