【摘 要】
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目的观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺(CS055)对人结肠癌裸鼠皮下移植瘤的抑制作用,并探讨其机制。方法成功建立人结肠癌裸鼠皮下移植瘤模型,将55只裸鼠随机分成5组,每组11只,分别予以CS055 10. 0、5. 0、2. 5 mg/(kg·d)灌胃和5-氟尿嘧啶(5-Fu) 25. 0 mg/(kg·d)腹腔注射,以及阴性对照药物0. 1 ml/10 g灌胃干预,连续给药21
【机 构】
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210009南京,东南大学附属中大医院消化内科,210009南京,东南大学附属中大医院临床肿瘤中心,南京市肿瘤医院内科,210009南京,东南大学附属中大医院临床肿瘤中心
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目的观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺(CS055)对人结肠癌裸鼠皮下移植瘤的抑制作用,并探讨其机制。
方法成功建立人结肠癌裸鼠皮下移植瘤模型,将55只裸鼠随机分成5组,每组11只,分别予以CS055 10. 0、5. 0、2. 5 mg/(kg·d)灌胃和5-氟尿嘧啶(5-Fu) 25. 0 mg/(kg·d)腹腔注射,以及阴性对照药物0. 1 ml/10 g灌胃干预,连续给药21 d。治疗结束后,测量各组瘤体积及瘤重,计算瘤体积抑制率及瘤重抑制率。取瘤组织行苏木素-伊红(HE)染色,通过透射电镜观察肿瘤细胞凋亡,Western blot检测蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)、HDAC2、组蛋白-H3 (ac-H3)、p21、周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)、半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)-3的表达。
结果与阴性对照药物比较,高剂量组、中剂量组、低剂量组、5-Fu组抑瘤率分别为15. 36% (P> 0. 05)、40. 27%(P< 0. 01)、12. 29%(P> 0. 05)、55. 63%(P< 0. 01);瘤体积抑制率分别为15. 48%(P> 0. 05)、40. 47%(P< 0. 01)、12. 37%(P> 0. 05)、55. 74%(P< 0. 01)。CS055能抑制HDAC1和HDAC2的表达,提高ac-H3的乙酰化水平;同时诱导p21、Caspase-3的表达,下调CDK4的表达。
结论CS055能抑制人结肠癌裸鼠皮下移植瘤的生长,其机制可能为抑制HDAC1和HDAC2的表达,提高ac-H3的乙酰化水平,通过上调p21的蛋白表达,下调CDK4的蛋白表达,诱导结肠癌细胞周期阻滞;同时上调Caspase-3的蛋白表达,诱导结肠癌细胞凋亡。
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