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趋化因子SDF-1(stromal cell-derived factor-1)与其受体CXCR4(CXC chemokine receptor4)分别属于CXC类趋化因子和CXCR类G蛋白偶联受体超家族。功能研究表明,SDF-1/CXCR4轴在机体的免疫、炎症、胚胎发育、器官发生、肿瘤、HIV病、WHIM综合征等多种生物学过程中发挥着重要的作用,已成为当今生物学研究的热点之一。本文对SDF-1及CXCR4的结构、信号转导、生物学意义就当前研究的进展情况进行了综述。G蛋白依赖的信号转导通路和非G蛋白依赖的信号转导通路两个方面(见图1)。1.2非G蛋白依赖的信号转导通路SDF-1与CXCR4结合后可以通过其自身构象的改变激活非受体酪氨酸激酶JAK2、JAK3,从而活化JAK-STAT信号通路。JAK-STAT信号通路的活化与细胞的免疫反应及细胞的发育和肿瘤的发生密切相关。此外,活化后的CXCR4羧基末端可被G蛋白调节激酶(GRK)磷酸化,这一结果促进了其与β-arrestins结合。CXCR4-β-arrestin复合物具有多种生物学功能:诱导CXCR4的内化;抑制G蛋白依赖的信号转导通路的活化;与GTPaseRaf结合激活p42/44MAPK信号通路;激活ASK1而活化p38MAPK信号通路。其中两条MAPKs信号通路的活化与SDF-1诱导细胞的趋化、迁徙密切相关[5]。2SDF-1/CXCR4生物学意义2.1SDF-1/CXCR4与胚胎发育、器官发生SDF-1或CXCR4基因敲除的小鼠会出现心脏室间隔缺损、小脑发育异常、造血细胞生成的减少、肠道血管发育的异常以及造成小鼠胚胎期死亡或出生后生存期缩短的现象。现在已证实在胚胎细胞、造血干细胞及神经细胞等早期细胞表面已有CXCR4表达,这可能与上面这些现象的出现有关。最近也证实了SDF-1/CXCR4在促进损伤组织修复中的作用,这也从另一个侧面证明了SDF-1/CXCR4与早期细胞的分化及生长的关系。Takahashi综述了SDF-1/CXCR4在心肌梗塞病理生理过程中的作用[6]。以上这些都说明了SDF-1/CXCR4在胚胎发育、器官发生及修复中发挥着重要的作用。2.2SDF-1/CXCR4与造血、免疫SDF-1或CXCR4基因敲除的小鼠骨髓内造血细胞生成减少,后来Lataillade等通过体外实验也证明SDF-1可以诱导CD34+造血干/祖细胞的增殖,并与SCF和IL-3具有协调作用。SDF-1/CXCR4还可以介导造血干/祖细胞的动员与归巢[7]。骨髓中的造血干/祖细胞的动员到外周血就必须摆脱骨髓基质的束缚以及穿越骨髓内皮细胞的隔膜,脱离骨髓基质的束缚过程就包括去除SDF-1与CXCR4结合后所产生黏附及趋化作用。当然在这一过程中蛋白水解酶和基质金属蛋白酶也起着重要的作用。来源于骨髓、脐血、动员的CD34+造血干/祖细胞的表面均表达CXCR4,而骨髓基质细胞和内皮细胞均能表达对CXCR4产生特异性趋化作用的SDF-1。因此,1.1G蛋白依赖的信号转导通路SDF-1与CXCR4结合后可促使其胞内域偶联的异源三聚体G蛋白α亚基的GDP转变成GTP,进而引起构象的改变从而使其激活。激活后Gα亚基从异源三聚体中分离下来。其中主要的是Gαi亚基,激活的Gαi亚基可以抑制腺苷酸环化酶(AC)的活性,降低胞内cAMP水平,从而抑制cAMP-PKA信号通路;Gαi亚基还可以通过激活非受体酪氨酸激酶Src而活化Ras-Raf-Mek-MAPKp42/44信号转导通路[3]。从激活后的异源三聚体G蛋白分离出来的Gβγ亚基在SDF-1诱导的信号通路中具有重要的作用。活化的Gβγ亚基可以激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K),激活后的PI3K可以活化多种信号分子,其中最重要的是能够激活PI3K-AKT信号通路。AKT激活后又可以作用于多种底物蛋白,如I-κB激酶、ASK1、BAD、CREB、P21、Procaspase9、AR等底物。PI3K-AKT信号通路总的效应是抗凋亡和促进细胞的生长与增殖。激活后的PI3K也可以促进Ras-Raf-Mek-MAPKp42/44信号通路的激活,还可以通过活化PAK、Cdc42、PYK2、FAK、Crk、P130cas、Paxillin等下游信号分子而介导细胞的运动、趋化、黏附等生物学行为[4]。活化后的Gβγ亚基还可以通过PLCβ而激活PLC-IP3-Ca2+信号通路及PLC-DAG-PKC信号途径。图1SDF-1与CXCR4结合后诱导的信号转导途径[2]Figure1SignaltransductionpathwayinducedbySDF-1bindingtoreceptorCXCR4