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研究背景白癜风是一种临床常见的慢性、色素缺失性皮肤系统疾病,常以色素完全性缺失或者着色不足的斑片为主要特征。除了皮肤之外,黑素细胞存在的组织和细胞均有可能受累,例如毛发、粘膜、内耳和视网膜等部位。这些部位白癜风的发病症状常不典型。白癜风的发病率在各种族之间存在异质性。该病在中国的发病率约为0.09%至1.9%,而中国各地区之间,也同样存在差异。白癜风的发病机制至今尚不完全清楚,尽管有多种学说支持白癜风的发病,例如:自身免疫学说、遗传学说、神经体液学说、氧化应激学说和自身细胞毒性学说等,但是这些学说往往仅能解释部分的白癜风发病原因。自从全基因组关联分析技术（Genome-Wide Association Study,GWAS）的广泛应用以来,大量的白癜风易感基因被发现。在之前的研究当中,我们课题组利用GWAS技术多次针对中国人群的白癜风易感基因进行探索,多个易感基因被发现。在欧洲人群和韩国人群当中,研究人员也同样进行了GWAS研究。及至目前,已有超过60个白癜风易感基因和易感区域被发现。而其中,大多数的研究仅仅针对白癜风整体发病情况进行研究。我们在临床诊疗过程当中,往往能发现一些具有特殊临床亚表型的白癜风,这些特殊的亚表型可能在科研当中具有特殊的价值,对我们进一步理解疾病的发生和发展过程,从不同侧面了解疾病产生的机制具有一定的意义。例如,部分白癜风患者的皮损呈现了自愈倾向,即在无治疗情况下的自发性重新着色的现象的发生。据我们了解,针对这种现象,至今尚未有相关的流行病学和遗传学等报道和研究。另一方面,尽管白癜风在任何年龄段均有发病,但是多发于青少年时期。研究人员根据白癜风发病年龄和遗传学特征,将白癜风分为早发型白癜风和迟发型白癜风,这两种类型的白癜风的发病机制有所差别。但是国际国内针对这两种类型的白癜风的年龄界定存在着一定的争议。目的在这项研究当中,我们旨在研究不同白癜风临床亚表型的遗传学特征。在第一部分中,我们收集了一个有自发性重新着色倾向的白癜风患者群体,通过流行病学分析和遗传学检测,初步了解白癜风自发性重新着色的临床流行病学特征和遗传学特征;在第二部分中,我们旨在了解早发型白癜风和迟发型白癜风是否具有不同的遗传特征。通过这对两个方面的研究,最终我们旨在深入的探讨疾病亚表型遗传学研究的重要性和必要性。方法第一部分:我们一共在中国汉族人群当中招募了13202例白癜风患者,其中,是否发生重新着色记录的病例有7258例。我们利用Illumina Human610-Quad全基因组单核苷酸多态性位点（Single nucleotide polymorphism,SNP）分型芯片,对其中的26例有自发性重新着色的白癜风患者和246例无自发性重新着色的白癜风患者进行SNP分型（初筛）,进而选取达到全基因组提示性意义的SNP位点,利用Sequenom的SNP分型技术在230例有自发性重新着色的白癜风患者和506例无自发性重新着色的白癜风患者间进行验证实验。同时针对这1008例白癜风的自发性重新着色情况进行临床流行病学分析。第二部分:我们以30岁为界限,将720例早发型白癜风患者（≤30岁）,314例迟发型白癜风（>30岁）患者和1701例健康对照利用Illumina Human 610-Quad全基因组SNP分型芯片进行SNP分型,并进行条件回归分析,确立早发型白癜风和迟发型白癜风各自的易感基因独立信号,然后比对早发型白癜风和迟发型白癜风患者群体的遗传特征,寻找早发型白癜风和迟发型白癜风群体中特有的易感基因。结果第一部分:（1）在中国汉族人群当中招募了7258例白癜风患者中,有256例患者在无任何治疗措施的情况下发生自发性重新着色,白癜风整体的自发性重新着色率为3.53%。（2）在临床流行病学分析当中,我们发现白癜风自发性重新着色与疾病类型（散发性白癜风vs.局灶性白癜风,p=0.015,OR=0.677,95%CI 0.493-0.929）,同形现象（p<0.001,OR=2.061,95%CI1.443-2.942）和皮损部位（阳光暴露部位vs.非阳光暴露部位,p=0.005,OR=1.775,95%CI 1.182-1.665）之间存在显著的相关性。（3）在遗传易感性研究上,我们利用全基因组关联分析手段,在初筛和验证阶段均发现NRXN3基因的SNP位点rs4903736与白癜风自发性重新着色之间存在显著的关联性（p=0.00289,OR=2.203,95%CI 1.295-3.748）。第二部分:（1）在早发型白癜风群体中,达到GWAS显著性水平的阳性位点全部位于MHC区域,且无其他MHC以外的信号,而在迟发型白癜风当中,达到GWAS显著性水平的阳性位点仅有一个,且不在MHC区域内;（2）逐步回归分析结果显示rs3131296(p=3.80×10-17,OR=2.407,95%CI 1.952-2.967)和rs9468925(p=3.51×10-10OR=0.611,95%CI0.524-0.714,p-conditional=1.08×10-6,OR-conditional=0.670,95%CI-conditional 0.570-0.787)是早发型白癜风当中的独立信号（3）在对比早发型白癜风和迟发型白癜风的全部阳性易感位点后,我们发现rs3131296可能是早发型白癜风特有的易感位点。结论本研究揭示了白癜风临床亚表型的遗传学特征,（1）发现白癜风的自愈倾向与阳光暴露、发病类型和同形现象有关,且自愈倾向可能与NRXN3基因的变异有关。（2）早发型白癜风和迟发型白癜风拥有不同的遗传学特征。以上结论均提示疾病亚表型的遗传易感性的研究具有重要的意义。