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发热伴血小板减少综合征(Severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)是由发热伴血小板减少综合征病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus,SFTSV)感染人体所引起的,以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能衰竭为主要临床症状的一种新发高致病性蜱传病毒性出血热。自2010年首次报道该疾病后,我国已有多个省份发现病例,随后与我国隔海相邻的韩国、日本也报道了SFTSV感染的病例,该疾病致死率可高达30%。SFTSV属于Bunyavirales病毒目Phenuiviridae病毒科Banyangvirus病毒属。但是,现在对SFTSV感染致病的分子机制及和宿主的相互作用的研究还不够深入,这限制了用作预防的SFTSV疫苗或者特异性临床治疗药物的开发。本论文主要研究了SFTSV感染过程中与关键的宿主细胞生物学过程未折叠蛋白应答(unfolded protein response,UPR)及细胞因子热休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)的互作及其分子机制。我们用同位素标记相对和绝对定量(Isobaric tag for relative and absolute quantification,iTRAQ)技术定量分析了SFTSV感染的人胚胎肾293细胞(Human embryonic kidney 293 cells,HEK-293)的蛋白质谱,初步探究了宿主细胞对SFTSV感染的动态应答过程。聚类分析发现,内质网应激激活的UPR发生了显著的变化。进一步分析发现,SFTSV的感染确实可以激活UPR以及其下游三条分别以转录激活因子6(activating transcription factor 6,ATF6)、肌醇依赖酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)和蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)为感应蛋白的通路;但是只有PERK和ATF6通路在SFTSV的感染过程中扮演了关键性角色。SFTSV的膜蛋白GP扮演了UPR刺激因子的作用,而抑制PERK或ATF6显著地减少GP的表达。另外,两种与SFTSV系统进化上相近的Banyangvirus病毒属新发蜱传病毒,Guertu virus和Heartland virus感染HEK-293细胞同样激活UPR,说明Banyangvirus病毒属病毒感染HEK-293细胞激活UPR是一种普遍现象。SFTSV在感染过程中,可在细胞质中由非结构蛋白NSs诱导形成点状包涵体,且NSs对SFTSV抑制IFN-I信号通路起关键作用。HSP90作为细胞内一种重要的分子伴侣参与多种病毒复制过程。在本章中,我们发现HSP90的抑制剂可以影响SFTSV的复制及NSs诱导的包涵体的形成。用HSP90抑制剂处理超表达病毒蛋白的细胞或者短时间处理SFTSV感染的细胞,证实了HSP90主要对NSs的表达起作用,且这种作用发生在NSs翻译过程中。用免疫共沉淀的方法鉴定到HSP90β可与NSs相互作用,当HSP90β蛋白会平被下调后,SFTSV的复制也受到了影响。最后,我们还发现SFSTV对IFN-I信号通路的拮抗作用可被HSP90抑制剂缓解。这些结果表明,HSP90通过辅助NSs表达促进了SFTSV复制,这种促进作用可被HSP90抑制剂所干扰,提示HSP90可以作为治疗SFTSV感染的药物开发的靶位点。