近年来,由于广谱抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素等的广泛应用,各种侵入性操作的增加以及骨髓移植、实体器官移植的展开,侵袭性真菌感染的发病率在逐年攀升。在我国报道的所有侵袭性念珠菌感染病例中,白念珠菌感染仍居首位,占比高达44.9%,严重威胁患者的生命安全。虽然目前抗真菌药物例如棘白菌素类和唑类药物等能够有效的杀死真菌,但耐药性的增加也给真菌的治疗带来了挑战。研究表明,宿主对白念珠菌感染的免疫应答反应是决定其预后的关键。当真菌进入到机体后,固有免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等通过C-型凝集素受体（C-type lectin receptors,CLRs）来识别真菌细胞壁多糖成分[β-葡聚糖（β-glucan）和α-甘露聚糖（α-mannan）],进而启动宿主固有免疫和适应性免疫应答反应,达到清除真菌的目的。目前,虽然关于CLRs信号通路在调控宿主抗真菌感染免疫中的研究较为深入,但其具体的作用分子机制还需进一步的研究。c-Abl是一种非受体型的酪氨酸激酶,广泛表达在机体的各种器官、组织以及细胞中。研究表明,c-Abl能够被多种胞内或者胞外的应激信号所活化,进而参与调控细胞增殖与凋亡、细胞骨架重塑、细胞黏附、氧化和DNA损伤修复以及细胞迁移等过程中。近年来,研究发现c-Abl在介导宿主抗细菌感染及抗病毒感染过程中发挥着重要的作用。然而,c-Abl是否在真菌感染过程中发挥作用尚未见报道。因此,本研究通过建立小鼠系统性白念珠菌感染模型,探究c-Abl在宿主抗真菌感染中发挥的生物学功能。另外,通过分离小鼠骨髓来源的树突状细胞（bone marrow-derived dendritic cells,BMDCs）,使用c-Abl抑制剂达沙替尼（dasatinib）抑制c-Abl或利用c-Abl特异性的小干扰RNA（c-Abl-siRNA）敲降BMDCs中c-Abl基因表达,进一步探索cAbl在抗白念珠菌感染中的具体作用机制,为临床治疗真菌感染探索新的靶点。第一部分c-Abl降低宿主遭受白念珠菌感染风险方法采用C57BL/6小鼠和白念珠菌标准株（SC5314）为实验动物和菌种,以尾静脉注射法建立小鼠系统性白念珠菌感染模型。用二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）和c-Abl抑制剂分别处理感染白念珠菌的小鼠,观察小鼠生存率,检测内脏器官真菌荷菌量（CFU/g）,以及小鼠肾脏组织病理变化,综合考察c-Abl对小鼠抗白念珠菌感染的影响。结果与DMSO组小鼠相比,c-Abl抑制剂处理的小鼠在感染白念珠菌后生存率显著下降,肾脏和肝脏的荷菌量显著增加。进一步分析肾脏病理损伤（HE染色和PAS染色）发现,抑制c-Abl显著促进白念珠菌在肾脏的定植,可见大量菌丝侵染组织;同时伴随着大量炎性细胞浸润,肾脏的病理损伤更为严重。以上结果表明,抑制c-Abl使得小鼠对白念珠菌更加易感。结果第二部分c-Abl正向调控白念珠菌刺激介导细胞因子产生方法（1）利用c-Abl抑制剂或c-Abl-siRNA处理BMDCs,以脂多糖LPS为对照,检测c-Abl对Curdlan（β-glucan）刺激BMDCs分泌细胞因子如IL-6、IL-10、IL-12p40、TNF-α水平的影响。（2）应用流式细胞术观察c-Abl抑制剂预处理后,DC2.4细胞对白念珠菌吞噬作用的影响。结果（1）ELISA结果表明,使用c-Abl抑制剂或者siRNA敲降的方法显著降低Curdlan刺激BMDCs中部分相关细胞因子的产生。（2）与DMSO组相比,c-Abl抑制剂处理45 min时,有降低DC2.4细胞对白念珠菌的吞噬作用的趋势;然而,随着共孵育时间延长至90 min时,两组DC2.4细胞对白念珠菌的吞噬作用没有差异。第三部分c-Abl调控白念珠菌介导MAPKs通路活化方法通过Western blot方法,检测使用c-Abl抑制剂或利用siRNA敲降c-Abl基因表达后,对α-mannan（Dectin-2激动剂）刺激的BMDCs中信号通路的影响。结果结果表明,c-Abl抑制剂处理或siRNA敲降c-Abl基因表达显著降低α-mannan刺激介导BMDCs中p38和ERK的磷酸化,而对p65的磷酸化没有明显影响,表明cAbl可能主要调控白念珠菌介导BMDCs中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPKs）而非NF-κB信号通路活化。结论1.抑制c-Abl使小鼠对白念珠菌更易感。2.c-Abl参与调控Curdlan刺激BMDCs中细胞因子（IL-6、IL-10、IL-12p40和TNF-α）产生。3.c-Abl调控宿主抗真菌感染免疫应答可能与MAPKs信号通路相关。